蒽醌类靶向抗肿瘤化合物的合成与性质研究

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1、天津理工大学硕士学位论文蒽醌类靶向抗肿瘤化合物的合成与性质研究姓名：赵欣申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：欧阳杰201202摘要l，4_二取代蒽醌类化合物具有极高的抗肿瘤活性，20世纪80年代以来被广泛应用于临床。但因其耐药性和对正常组织的毒性，使其临床应用受到限制。在葸醌类抗肿瘤药物的基础上若连接上靶向基团，则可以使葸醌类药物的抗癌效果更具有针对性。本论文便是建立在葸醌类药物的抗癌作用基础之上，将靶向分子一生物素与具有抗肿瘤活性的蒽醌类化合物相连接，合成了由生物素介导的1，4．二取代葸醌类化合物，以及6，9一二取代氮杂葸醌类化合物。以邻苯二甲酸酐和对苯二酚为初始原料，尝试采

2、用4种方法合成重要中间体l，4．二[(2．氨乙基)氨基】-9，10．蒽二酮(IIe)，最终确定第四种方法为最佳反应路线。然后与靶向分子一生物素缩合合成了由生物素介导的1，4．二[(2．氨乙基)氨基卜9，lO-葸二酮(IIf)。各步产物的结构均运用TLC、IR和1H．NMR进行了表征。改进了中间体化合物1，4．二羟基葸醌的分离纯化方法，初次尝试使用乙酸乙酯对粗产品进行重结晶，将产物由棕褐色固体纯化为橙色粒状晶体。考察确定了重要中间体Ile的最佳反应物料比为1：20，最佳反应时间为lh，最佳反应温度为50℃，最佳反应溶剂为二氧六环：水=l：1。以异喹啉为原料，在浓硫酸和发烟硝酸的作用下生

3、成吡啶．3，4．二羧酸，再与乙酸酐反应分子内脱水生成吡啶一3，4．二羧酸酐。然后，采用两种方法合成重要中间体6，9．二．【(2．氨基乙基)氨基】苯并异喹啉．5，10．二酮(IIIe)，其中方法二的收率达到90．46％。最后在DCC的作用下，与生物素连接得到由生物素介导的6，9．二．【(2．氨基乙基)氨基】苯并异喹啉．5，10-二酮(IIIf)。并阐述了在合成终产物IIIf时，为什么要将生物素进行活化的原理。本论文研究了目标化合物IIe、lIf、IIIe和IIIf对正常细胞L929的毒性，实验结果表明，其对正常细胞的毒性甚微。而对肿瘤细胞A549和Hela却表现出很好的生长抑制作用，其

4、lC50结果为：IIIe>IIIf>IIe>IIf，其中化合物IIIe的活性最高。IC50值：IIIe>Ⅱe，说明在化合物IIe的葸醌环结构基础上引入杂原子N，确实提高了其对肿瘤细胞生长的抑制能力。另外，对正常细胞L929的毒性：IIe>IIf’Ⅲe>IIIf，说明将具有靶向性的分子一生物素与化合物相连接，通过生物素的靶向作用，降低了化合物IIe和IIIe对非肿瘤细胞L929的毒性。关键词：氨基蒽醌氮杂环葸醌生物素抗肿瘤活性肿瘤靶向性Abstractl，禾Disubstituted锄thraquinon韶demonsmItepot％tanti-tumoraCti啊ty锄dhavebe

5、enuSed、)l，idelyiIlcl砌csincel980s．TlleirclillicaluSeislimitcdbytumorr懿ist锄ceaIldtoxic时towardshealthytissues．onmeb碗softhe锄缸aquinones锄timmordmgs，collIlectedtll锄t0thet鹕et回舯upscaIlbemoretarj时edaIlti-caIlccre彘ct．111ispapcrisbuiltonthebasisoftheanticanccrea’ectsofanmraquinones．Connectedt鹕etingmolecule

6、s-biotinwithmerIlt0producebiotin—mediatedl，4-disubstituteda11thmquinoneaIld6，9一disubstitutedazaaIl廿lraquinonecompounds．Thereactionofphmalic卸hydridewithhydroquinoneresultedinmeimport咖intenTlediatel，4一[(2一锄inoethyl)锄ino】-9，10-aIlthrac饥edione(IIe)byusingfourdia研entme吐lods．Thefoumlmetllodistllebest

7、resp0IlSeline．TheC0nlpoundofIIewasreactedwitllbiotint0mal(ebiotin-mediated1，4·【(2一锄i110ethyl)锄ino】-9，10·觚thracenedio叫lID．TllerelatedconlpoundsweredlaraCt耐zedbyTLC，瓜and1H-NMR．IIIlprovedinte咖ediatecoInpound1，4一dihydroxyantllralquino