姜黄素脂质体和脂质体凝胶的制备及其经皮给药研究

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1、江苏大学硕士学位论文姜黄素脂质体和脂质体凝胶的制备及其经皮给药研究姓名：吴青青申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：陈彦2012-06-05江苏大学硕士学位论文摘要姜黄素(CurculIlin)是从姜黄根茎中提取得到的一种黄色色素，作为天然的植物提取物，其来源广、毒性低，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌抗病毒等药理活性。但姜黄素体外稳定性差，口服易被胃肠道和肝脏代谢而使其生物利用度极低，从而影响其药效的发挥。经皮给药途径与其他给药途径相比具有如可以避免肝脏首过效应和胃肠道对药物的降解、方便给药等优点，因此考虑将姜黄素制备成经皮给药

2、制剂，用于皮肤炎症、皮肤肿瘤和癌症皮肤转移等皮肤疾病的治疗。但由于姜黄素本身脂溶性强的特点和受到角质层屏障的限制，姜黄素透皮制剂的研究也将是一大挑战。脂质体作为一种常用的经皮给药载体，可以促进药物的皮肤渗透性和皮内滞留量。因此，本文将以脂质体为姜黄素透皮给药载体，并将其制备成凝胶剂，进行经皮给药研究，利用其良好的生物相容性，促进姜黄素的皮肤渗透和皮内滞留，这对于姜黄素在皮肤局部或深层组织发挥药效具有一定的实际意义。本文的主要研究内容如下：一、处方前研究。建立了姜黄素的分析方法，通过方法学考察表明所建立的分析方法准确、可靠：

3、考察了姜黄素在不同溶媒体系中的溶解度，确定了姜黄素体外释放和透皮实验的接收介质为20％乙醇和O．5％吐温80的混合溶液：运用软件预测了姜黄素的油水分配系数，并根据其分子量和油水分配系数，从理论上预测了其体外经皮渗透性能，结果表明姜黄素本身的经皮渗透性较差，需要通过相应的剂型进行改善；考察了姜黄素在不同温度和pH条件下的稳定性，结果表明24h内，姜黄素在50铆60℃条件下能稳定存在：在pH为5．0、6．5、7．0条件下显示出较好的稳定性，而在pH为7．8．8．0的条件下有明显降解的趋势。二、姜黄素脂质体的制备和评价。选择了微

4、柱离心法为姜黄素脂质体包封率的测定方法，并以包封率为指标，筛选了姜黄素的制备工艺；以包封率和载药量为指标，通过单因素和正交试验进行了处方优化，得到优化工艺为氯仿为有机溶剂，水合温度60℃，水合时间30min，超声功率80W，超声时间180s，最佳处方为姜黄素用量10lng，磷脂用量200n培，胆固醇用量20n培，吐温80用量20mg，5mLpH6．5的磷酸盐缓冲液为水合介质；以此工艺和处方比例分别制备了姜黄素大豆磷脂脂质体、姜黄素蛋黄磷脂脂质体和姜黄素氢化大豆磷脂脂质体，采用透射电镜，马尔文粒径测定仪和差示扫描量热仪(DS

5、C)等对其物理性质进行了表征，结果表明姜黄素大豆磷脂、蛋黄磷脂和氢化磷脂脂质体形态相似，均为类圆形，粒径分别为102．4士2．2、姜黄素脂质体和脂质体凝胶的制备及其经皮给药研究109．1士4．9和117．4士4．6姗，多分散性指数分别为O．247士O．028、O．26l士O．013和0．279士0．039，电位分别为．12．9士1．4、．11．9士2．0和．10．4士2．7mv，包封率分别为(82．32士3．91)％、(81．59士2．38)％和(80．77士4．12)％；DSC的结果说明三种脂质体中脂质膜均与姜黄素发生了

6、相互作用，存在形式均发生了变化；脂质体的释放结果表明，姜黄素氢化磷脂脂质体的释放较慢，其释放速度仅为姜黄素大豆磷脂和蛋黄磷脂脂质体释放速度的1／2，推测与脂质膜的流动性有关；稳定性实验结果表明，4℃条件下，三种脂质体在90天内未出现聚集和明显的药物渗漏现象。三、姜黄素脂质体的体外透皮研究和抗肿瘤活性评价。采用Franz扩散池，以单位面积皮肤累计渗透量和滞留量为指标考察了姜黄素脂质体离体经皮扩散的影响因素。结果表明，姜黄素脂质体的皮肤累计渗透量和滞留量均显著高于姜黄素溶液(累计渗透量：12．56峪cm～，滞留量：1．49腭·

7、cIn-2)，说明脂质体作为姜黄素的透皮载体，能增强其经皮渗透性能。此外，随着脂质体粒径减小(400．100nm)，姜黄素皮肤累计渗透量和滞留量随之增大(累计渗透量：23．26．34．65斗g·cIn-2，滞留量：3．11．5．49岭·cIn-2)：随着药物浓度的增大(1．0．2．O肛g·IIlL。1)，姜黄素的皮肤累计渗透量和滞留量也随之增大(累计渗透量：21．53—34．05岭·cm。2，滞留量：4．02-5．37岭‘cm‘2)；与姜黄素氢化磷脂脂质体(累计渗透量：21．87腭·cnl-2，滞留量：3．32嵋‘cm。2

8、)相比，大豆磷脂脂质体(累计渗透量：34．84鹇·cnl-2，滞留量：5．66pg·crn．2)和蛋黄磷脂脂质体(累计渗透量：31．97岭·cm．2，滞留量：5．23“g·cnl-2)更利于增强药物的透皮性能。以B16BL6黑色素瘤细胞为研究对象，考察了姜黄素脂质体抗肿瘤活性，实验结果表明，姜黄素脂质体