nrf2-are通路对戊四氮点燃小鼠癫痫模型的脑保护作用及其机制研究

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。一签名确一叶二级学河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教

2、师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：毓导师签章：叼峰；如，≯年弓月≥夕目目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．4研究论文NRF2-ARE通路对戊四氮点燃小鼠癫痫模型的脑保护作用及其机制研究⋯⋯⋯：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．7前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一7日

3、J吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8结果⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯-⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．17附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．26讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．27结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．30参考文献⋯⋯⋯⋯⋯_⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30综述NRF2／HO．1通路与癫痫⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．34致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．42个人简历

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一43中文摘要Nrf2．ARE通路对戊四氮点燃小鼠癫痫模型的脑保护作用及其机制研究摘要目的：癫痫是多种病因引起的慢性脑部疾病，通过引起大脑神经元反复地、过度地超同步化放电，导致中枢神经系统功能短暂性失常的临床表现。近年的研究结果表明，人体内过多的自由基(FreeRadical,FR)积累与许多慢性疾病都与有关。氧自由基导致的氧化应激损伤目前已被广泛研究证实为癫痫发病的重要机制之一。已经有研究证明，无论是癫痫动物实验模型还是癫痫患者的脑内均存在着活跃的自由基反应，癫痫发作时自由基进一步明显增加，远远超过

6、机体对自由基的清除能力，导致神经元和线粒体的损伤，最终可加重癫痫的发生。清除氧自由基、抗氧化的治疗方法能为癫痫的药物治疗提供新的靶点。转录因子NF-E2相关因子0'J：F-E2．relatedfactor2，NI晓)是细胞氧化应激反应中的关键因子，Nrt2通过与抗氧化反应元件(antioxidantresponseelement，触也)相互作用来调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达。既往研究证实，Nrt2．ARE通路对神经系统疾病如：肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病、脑出血、脑梗死和脑外伤等，具有很强的神经保护功能，但是其在癫痫发病中抗氧化应激损

7、伤的相关报道甚少，本实验主要研究戊四氮(pentylenetetrazoloe，PTZ)点燃慢性癫痫小鼠脑内N1也一触也通路的保护作用。使用基因型为NI晓(+)和基因型为Nrn(一)的两种小鼠制作戊四氮(pentylenetetrazoloe，PTZ)点燃慢性癫痫小鼠模型，观察Nrf2-ARE通路阻断后戊四氮致痫小鼠痫性发作等级、小鼠海马CAl区神经细胞损伤情况及海马组织中N搀触也通路表达产物血红素氧合酶一l(hemeoxygenase1，HO．1)表达量的变化情况，评价№晓．ARE通路对癫痫过程中神经细胞的保护作用并对其机制进行初步探讨，为阐明癫

8、痫的病理生理机制提供实验依据，同时为癫痫治疗提供新的靶点，为抗癫痫药物的选择提供新的思路。方法：选择实验动物并分组：选择健康成年雄性C57但小鼠，基因型为Nff2(+)、经PCR鉴定基因型为(Nrt2-／-)的成年雄性Nrt2基因敲除(Nrf2．KO)小鼠，由河北医科大学动物实验中心及省二院神经内科实验±查塑墨’，室提供，适应性饲养1周后，随机分成四组：．C57d、鼠对照组(C．Contr01)n=30、C57小鼠致痫组(C-PTZ)n=30、NI也基因敲除小鼠对照组(N．Contr01)n=30、Nrf2基因敲除小鼠致痫组(N-PTZ)n=30。

9、模型的制备：癫痫组采用戊四氮慢速点燃癫痫模型：腹腔注射给药：隔天给药，26天内给药13次，每次均为上午9：00．11：30