以脯氨酸为端基的ace抑制三肽定量构效关系及分子作用机制研究

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1、广东药学院硕士研究生学位论文第六章结论与展望..........................................................................................................956.1结论......................................................................................................................956.2展望

2、......................................................................................................................96硕士期间发表的论文..........................................................................................................97致谢.....................

3、.................................................................................................................98附录......................................................................................................................................99IV广东药学院

4、硕士研究生学位论文以脯氨酸为端基的ACE抑制三肽定量构效关系及分子作用机制研究黄国栋（药物化学）指导老师：张荣教授（广东药学院药科学院，510006）摘要:血管紧张素转化酶（ACE）是人体内调节血压的重要酶类，是众多抗高血压药物的作用靶点。生物小肽类ACE抑制剂因其毒副作用小，易吸收等特性而受到广泛关注。本论文对以脯氨酸为端基的ACE抑制三肽进行定量构效关系研究，通过模型筛选出具有良好活性的抑制肽进行体外活性验证，同时采用分子动力学模拟和核磁共振波谱实验对新的典型活性抑制肽进行分子作用机制研究，对分子活性作用机制给

5、出微观解释。论文分为以下四个部分：论文第二章选用Z-scales，ISA-ECI，MS-WHIM三种氨基酸描述符，采用偏最小二乘法（PLS）分别对38个以脯氨酸为碳端端基的ACE抑制三肽进行定量构效关系研究，其中以Z-scales氨基酸描述符建立的模型明显优于另外两者，其留一验证系数（?2）为0.782，外部验证系数（?2）为0.824，复相关系数（R2）为0.857。表明??????该模型具有良好的稳定性和预测能力。采用该模型筛选了10个具有潜在ACE抑制活性的三肽，合成其中四个（IIP，IVP，VIP，IGP）

6、对模型进行进一步验证。论文第三章对检测ACE抑制活性的直接吸光度值法进行改进，将其检测波长由474nm改为492nm，将喹啉和苯磺酰氯的比率由3:1改为8:1。采用改良后的直接吸光度法对上述四个合成的三肽的ACE抑制活性进行体外实验测定，IIP的预测活性与实验值最为接近，两者的相对误差仅为2.51%，其次为IVP，预测值与实验值的相对误差为14.69%，然后是IGP与VIP，他们的预测值与实验值的相对误差分别是23.20%和48.57%。上述四个三肽的实验活性值与模型预测活性值相接近，进一步证明了定量构效关系模型的

7、预测能力。论文第四章通过分子动力学模拟ACE抑制三肽IIP在水溶液和DMSO溶液中的构象变化情况，来研究IIP分子具有ACE抑制活性和失活两种不同情况下的构象差异。V广东药学院硕士研究生学位论文结果表明IIP分子在两种溶液中均主要以伸展构象存在，而在水溶液中更为伸展；IIP分子在水溶液中具有良好的柔顺性，能够在折叠构象和伸展构象之间快速地转换，在DMSO溶液中柔顺性则要差得多。比较IIP分子在水溶液和DMSO溶液中的核磁共振二维NOESY谱得到与分子动力学模拟相一致的结论。论文第五章采用分子对接与分子动力学模拟的方

8、法研究了IIP分子与ACE结合的作用机制。研究发现IIP分子中脯氨酸的吡咯环与ACE活性口袋中的疏水区域的紧密结合，以及IIP分子中第三位脯氨酸与ACE分子中的Lys-475残基的强氢键是IIP与ACE结合主要能量。而在IIP分子中第三位脯氨酸残基最有利于ACE与IIP的结合，其次为第一位异亮氨酸残基，最后为第二位异亮氨酸残基。配体IIP中这三氨基酸残基的对