基于序列信息预测选择性剪接位点与盒式外显子

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1、基于序列信息预测选择性剪接位点和盒式外显子等生物的基因数量高出一小部分，但其生物性状却要比低等生物复杂得多。高等生物之所以比低等生物复杂，不仅是因为其基因数量多，而更主要是因为其平均单个基因能产生更多数量的蛋白质，以及蛋白质的交互作用【l41。基因重排，RNA编辑和选择性剪接等机制可以从一个基因产生多种蛋白，从而使蛋白质组中蛋白质的数量远远超过基因组中基因的数量。选择性剪接机制在增加蛋白质组多样性中起了最重要的作用【12,15-17】。早期研究中推测，高级真核细胞生物只有5％的基因有选择性剪接f18】。随着基因组测序大量的完成、EST实验数据的增加和微阵列技术的广泛使用，发现一半以上的人

2、类基因中存在选择性剪接【14,19-221，小鼠、线虫、果蝇等其它动物中也存在大量的选择性剪接(22‘251。现有的EST等实验数据来源于有限的组织和发育阶段，’所以现在所得到的数据未能包括所有的选择性剪接，因此实际选择性剪接发生的频率可能会更高f261。部分真核生物基因有很多种转录产物，甚至个别基因有上千种转录产物【2弘291，人类平均每一个基因有四个选择性剪接事件【30,31】。以上结果说明，在基因组中选择性剪接是一个通用的生物规律。选择性剪接发生在所有的组织中，而脑细胞则比其它组织更容易发生选择性剪接【32-341。在进化分化明显的物种中，如人、小鼠、果蝇及线虫的基因中存在相似水平

3、的选择性剪接，这表明选择性剪接在整个进化史中都具有重要作用【351。通过比较人和小鼠基因的选择性剪接，发现人和小鼠基因主要的选择性剪接是保守的，但也存在着不共用的选择性剪接，剪接模式进化上的保守性可用来研究选择性剪接的进化历史【361。世界各国有关选择性剪接的研究报道越来越多，从1998年到现在每年有近千篇有关研究选择性剪接的文章被SCI收录，这些文章覆盖生物化学和分子生物学等多个学科领域。选择性剪接模式主要包括以下5类【卅(见图1．2)：1)选择性5’剪接位点(alternative5’splicesites)：不同的剪接过程选择不同的5’剪接位点(供体位点)，即内含子的5’剪接位点在

4、变化，从而导致外显子被延长或截短；2)选择性3’剪接位点(alternative3’splicesites)：与上一种情况类似，这种选择性剪接模式是选择不同的3’剪接位点(受体位点)，即内含子的3’剪接位点在变化；3)内含子保留(intronretention)：在部分剪接过程中某个内含子未被切除，而当做基因编码区出现在最终的剪接产物中；4)盒式外显子(exonskipping)：在部分剪接过程中一个外显子连同它两侧的内含子一起当做一个内含子序列被切除，从而使得该外显子不被表达。5)互斥外显子(mutuallyexclusiveexons)：两个外显子分别在不同的剪接产物中存在，每次剪接

5、产物必须包括，且只包括其中一个外显子。内蒙古大学博士学位论文此外选择性剪接包括发生在5q}翻译区和3’非翻译区的选择性剪接和多个选择性剪接模式的组合【38】。^hemat讥y!唑竺船Anen斌确3’spl霉!粤Intronmtention●_●_，-～_，，-●●_●●。～-’-‘⋯●-L■■——豳}———，—_——I—■—■■l=———■■■—一lllll—————豳翻■嘲■■—一。’k，．，·’’’、．，_’’’、、J／。’=．蜥：≤：；；II～’I专≯一=≤事稳畴≥I—一≤：；；’。一’。。’；i；；；；：：!iij一：：：：：：：：：·：：：；；；{!i；；j；；：；；i；；；；

6、i：!!!!!!!!!j；-图1．2选择性剪接模式．黑色和灰色分别表示组成性外显子和选择性剪接区域；实线表示内含子，虚线表示剪接行为．Figure1．2Typesofalternativesplicing．Constitutiveexonsandalternativelysplicedregionsareshowninblackandgray，respectively；mtronsarerepresentedbysolidlines，anddashedlinesindicatesplicingactivities．1．3选择性剪接的调节机制和生物学意义真核基因在剪接过程中内含子被切除，外

7、显子序列有序的拼接在一起。而选择性剪接则使一个前体RNA按不同的方式进行剪接，产生出多个mRNA。选择性剪接的调节机制非常复杂，从序列信息的角度而言，基因序列的剪接与供体位点、受体位点、多嘧啶区和分枝点序列信号密切相关【4】。此外，剪接位点的选择受到结合到非剪接位点作用元件的多重调节【391。参与选择性剪接调节的RNA元件包括：外显子剪接增强子(exonicsplicingenhancers：ESE)、外显子剪接沉默子(exonic