壬基酚与苯并芘对河川沙塘鳢（odontobutis+potamophila）雌激素受体影响研究

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1、华东师范大学白进行了研究。1986年，由Greene和Green领导的两个研究小组分别宣布完成了对雌激素受体的克隆。但人们～直认为雌激素受体只有一种构型，所有的雌激素效应和抗雌激素效应都由这种受体所调节。直至U1995年，有人从大鼠的前列腺eDNA文库中克隆了另外一种雌激素受体亚型，人们将之前发现的构型命名为ERa亚型，随后发现的则命名为ER瞰IE型。此后又有多种ERp的异构体被克隆。由于雌激素两种受体的分布和生物学效应存在很大差别，自从ERB发现以后，雌激素受体的研究进入了一个新的领域。1．雌激素受体的结构和功能区：雌激素受体属于甾类激素超家族的核受体，雌激素受体的两个亚型

2、具有共同的结构框架。由三个独立但又相互影响的功能区构：氨基末端(们)区、DNA结合区(C区)、羟基末端的配体结合区(D／E／F区)。雌激素受体与相应的配体结合，引起雌激素受体构型的改变，在调节因子的作用下，雌激素受体与相应的应答基因结合。这一系列的过程都与这三个结构功能区密切相关。至于配体一受体一调节因子--DNA之间是如何发生作用的，目前还不是完全清楚。我们只能从三个功能区的结构和相应的效应中寻找答案。a)氨基末端(A／B区)雌激素受体的氨基末端存在一个不依赖配体的激活功能区，称为AFl区，该功能区可能参与调节配体与雌激素受体结合。调节雌激素应答基因的转录。比较两个雌激素受

3、体亚型的AFl区可以发现在ERa中AFl区含有两个不同的部位分别调节雌激素激动剂和雌激素部分激动剂(如tamoxifen，他莫西酚)，而在ERD的AFl中则缺少这样的双重功能。这可能是造成两种雌激素受体亚型不同功能的一个原因”。这两种不同的受体对于配体会产生不同的应答反应，ERa的AFl功能区对于各种雌激素反应元件(ERE)的刺激反应活跃，可以诱导应答基因的表达，而ER6的AFl功能区的这种反应几乎不存在。另外，两种亚型对于外来的抗雌激素的反应也不同。人工合成的雌激素拮抗剂他莫西酚，ICI．164384可以部分激动雌二醇与ERa的作用，但是却可以完全拮抗雌二醇与ERB的作用而

4、抑制应答基因的表达。b)DNA结合区雌激素受体的DNA结合区含有一个双锌指结构，每两个锌原子与四个半胱氨酸残基结合，与其他蛋白质锌指结构不同的是雌激素受体的两个锌指结构要协同作用，共同调节与DNA的结合。雌激素受体两种亚型在这一区域具有高度的华东师范大学相似性，该区域两种受体共享了90％的氨基酸序列，尤其是它们具有一个相同的目标DNA识别序列。因此两种亚型的雌激素受体可以结合的目标基因基本相似。D羟基末端的配体结合区该功能区主要是调节配体与雌激素受体的结合，受体的二聚化和应答基因表达的激活。与配体结合相关的氨基酸残基分布于配体结合区的螺旋3．12。配体结合区还含有另外一个激活

5、功能区"AF2，该区域由螺旋3、4、5,012的氨基酸组成。两种亚型雌激素受体的氨基酸序列在这一区域有较大的差异，只有53％的相同氨基酸序列。因此两种受体即有共同的配体，也有各自不同的配体。AF2的结构和功能因结合的配体类型不同而不同，主要的变化发生在螺旋12的氨基酸位置上。当ERa的配体结合区与雌激素受体激动剂、雌二醇或DES结合时，螺旋12位于配体结合槽内，形成了与协同激活因子发生作用的表面结构。而当ERa或ERp的配体结合区与雌二醇拮抗剂结合，螺旋12的位置就被由螺旋3、4、5组成的疏水结构所取代而不能与协同激活因子发生作用。不同的配体会使雌激素受体呈现不同的构型，AF

6、2功能区的螺旋12在识别配体的雌激素激动或拮抗作用中发挥着重要的作用。但并不是所有与雌激素受体结合的化学物都遵循这一规律，植物雌激素异黄酮具有与雌二醇相似的分子结构，是ERB的部分激动剂，但当它与ERp结合时螺旋12的位置却呈现拮抗剂结合时的状态。这可能是由于两种ER亚型的氨基酸序列和蛋白质三级结构存在差别所导致的。雌激素激动剂可以使雌激素受体与协同激动因子更加紧密的结合，而这种结合也同时加强了配体与受体的亲和力，降低了受体一配体复合物的降解速度。在硬骨鱼中，虹鳟的两个ERa的启动子和连接子不同。长的一种，有两个转录起始位点，编码具有完整A区域结构的蛋白质。而短的一种，则只有

7、下游起始位点，编码的ERA区域不完整。长短两种的ERcDNA在鲶鱼上得到了克隆。在鲈鱼上，两种转录形式得到了讨论，但是只有一种长的被克隆出来。在鲻鱼身上得到的ERa，有两个起始位点，但是却没有5'UTR，也没有A区域的缺失。两种ERB(ERl31，ERl32)只有一个转录起始位点。但是所有三种ER在3’端都不太相同。ERaE／F区域有部分的缺失，在3’可以编码完整的ER蛋白。ERBE／F区域也有部分缺失，但是这些缺失有不同的3'UTR和不同的连接位点。2．雌激素受体调控机制ER是核受体超家族的一员。这个