氟喹诺酮c-3甲醛缩吲哚酮类衍生物的合成与生物活性研究

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1、STUDYONTHESYNTHESISANDBIOLOGICALACTIVITYOFFLUOROQUINOLONEC一3FORMYLOXINDOLEDERIVATIVESADissertationSubmiRedtotheGraduateSchoolofHenanUniversityinPartialFuIf．1ImentoftheRequirementsfortheMaster’SDegreeofMedicineByYuexiboSupervisor：Prof．huguoqiangMay,2014关于学位论文独创声明和学术诚信承诺IIlllllIlllUItlul

2、lUlllllIIIlUIIIY2543996本人向河南大学提出硕士学位申请。本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立完成的，对所研究的课题有新的见解。据我所知，除文中特别加以说明、标注和致谢的地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包括其他人为获得任何教育、科研却构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同事对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。在此本人郑重承诺：所呈交的学位论文不存在舞弊作伪行为，文责自负。学位申请人(学位论文作者)签名：墓越二201lj『年∑只2-B关于学位论文著作权使用授权书本人经河南

3、大学审核批准授予硕士学位。作为学位论文的作者，本人完全了解并同意河南大学有关保留、使用学位论文的要求，即河南大学有权向国家图书馆、科研信息机构、数据收集机构和本校图书馆等提供学位论文(纸质文本和电子文本)以供公众检索、查阅。本人授权河南大学出于宣扬、展览学校学术发展和进行学术交流等目的，可以采取影印、缩印、扫描和拷贝等复制手段保存、汇编学位论文(纸质文本和电子文本)。(涉及保密内容的学位论文在解密后适用本授权书)学位获得者(学位论文作者)签名：段-g农201弘年}月／o日学位论文指导教师签名：一201争年多月摘要随着环境的恶化和生活节奏的加快，肿瘤的发生率逐年增加，

4、进而带动了抗肿瘤药物的飞速发展。目前在临床使用的抗肿瘤药物虽然对肿瘤细胞有一定的杀灭作用，但因其选择性差、毒性较大，在杀灭肿瘤细胞的同时对正常细胞的伤害很大，如果能寻找到一些活性较好的靶向抗肿瘤候选化合物，将有望解决这一难题。氟喹诺酮类化合物作为临床广泛应用的的抗菌药物，其作用靶点为拓扑异构酶。研究发现，一些药物对肿瘤细胞的作用靶点和该类药物的抗菌作用靶点相似，因此许多氟喹诺酮化合物也具有一定的抗肿瘤活性，但因生物利用度、毒性、稳定性等原因，未能进入临床评价阶段。氟喹诺酮C．3位羧基虽是抗菌作用所必需的，但不影响药物的抗肿瘤活性，这为寻找有效的氟喹诺酮类抗肿瘤药物提

5、供了有利的条件。吲哚类化合物因其广泛的生物活性在抗癌药物领域备受关注。将不同修饰基团引入吲哚结构中，能产生一系列具有抗癌活性的化合物，许多上市的药物如褪黑素、靛玉红、苏尼替尼等抗肿瘤药物都含有吲哚结构，这些化合物在临床上均有较好的治疗效果。为此，本文尝试以苏尼替尼为先导化合物，保留吲哚结构，利用活性拼接原理，将氟喹诺酮骨架与吲哚骨架通过羟醛缩合反应一系列氟喹诺酮．吲哚类查尔酮结构化合物，通过活性评价，得出构效关系，以期为进一步的研究提供数据支持。1．目标化合物的设计和合成本文以喹诺酮类和吲哚酮为原料，以苏尼替尼为先导化合物，利用活性拼接原理，合成利一系列氟喹诺酮埘l

6、哚类查尔酮目标化合物，其结构经HPLC．MS、IR、MS等光谱数据进行表征。2．生物活性评价合成了15个目标化合物，并用MTT法测试其体外抗肿瘤活性。结果表明，测试化合物对人肝癌细胞都有一定的生长抑制活性，其中半数以上的化合物在浓度为10I．tmol／L下其抑制率大于70％。3．结果与结论本文设计合成了15个氟喹诺酮一吲哚类查尔酮衍生物，经过HPLC．MS、IR、MS等光谱数据确证。体外抗肿瘤活性测试结果显示，所合成的目标化合物对人肝癌细胞有较强的生长抑制作用。氟喹诺酮与吲哚作为两个药效团拼合得到的氟喹诺酮一吲哚类查尔酮化合物作为有效的抗肿瘤先导物值得进一步研究。关

7、键词喹诺酮；吲哚酮；查尔酮：合成；抗肿瘤活性。ABSTRACTWimthedeteriorationoftheenvironmentandquickrhythmofthesociallife．theincidenceoftherumorincreasedyearbyyear，andthisphenomenondrivestherapiddevelopmentofantitumordrug．Theantitumotdrugkillstumorcellseffetelyinclinicalcurrently,butthepoorselectiveandtoxicit