穿琥宁的合成工艺研究

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1、SYNTHESIS0FCHUANHUNINGADissertationSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanNormalUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofScienceByXtnHoUSupervisor：Prof．WeiLiMay,2014摘要IIIl[1lll[1lHllllllllll[1l1111111UlY2550331穿琥宁，化学名为14．脱氢一11，

2、12．脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯单钾盐，属于穿心莲二萜内酯类化合物，是穿心莲系列解热抗炎药。现代药理研究发现，穿心莲内酯类化合物不仅具有抗炎杀菌的作用，还具有抗HⅣ、抗肿瘤和免疫功效。穿琥宁是穿心莲内酯的衍生物，易溶于水，常见剂型为注射剂。由于穿琥宁药效强、使用方便、毒副作用小，逐渐代替其他仅能口服的穿心莲制剂成为目前临床上最常用的穿心莲药物品种。因此对其合成工艺的研究不仅有巨大的社会意义，也有着良好的经济效益。本文查阅了大量关于穿琥宁合成方法的文献，比较分析各种方法的合成路线与工艺条件，再根据现

3、有实验条件最终确定实验路线：首先以穿心莲内酯、琥珀酸酐为原料，吡啶为溶剂，在无水无氧反应下生成穿琥宁中间体一脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，将反应液倒入酸性分散溶液中固化析晶得粗品，粗品经活性炭脱色精制后，与碳酸氢钾饱和水溶液在乙醇中反应生成穿琥宁。实验表明，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯合成过程中，无水无氧、延长反应时间能够明显提高目标产物的收率和纯度，且温度是决定反应产物的关键，通过HPLC．MS监测，此反应中存在单酯化产物转化为二酯化产物的过程；对固化析晶步骤进行了优化，创造性采用弱酸性溶液代替纯

4、水进行分散得粗品，大大降低了产品中的溶剂残留，减少了去除溶剂的操作难度；精制过程中，粗品采用活性炭加热脱色，冷却后低温真空除去溶剂得精制品。该方法除杂效果明显强于文献普遍报道的重结晶法；在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯成盐步骤，通过溶解度考察实验筛选出最佳反应溶剂，设计正交试验确定了反应条件，确定了反应温度对产物析出的影响。通过大量实验，采用单因素分析和正交实验对每步的原料用量、反应条件、后处理步骤进行了优化，该优化工艺具有收率高、纯度好、成本相对较低、操作简便等优点，是一条具有很高潜在经济价值的工业

5、生产路线。通过核磁共振氢谱、碳谱、红外光谱等分析鉴别手段，对每一步的产物进行了表征。结果表明：以此方法合成的化合物的化学结构与文献报道一致。关键词：穿琥宁，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，活性炭精制，析晶，工艺优化ABSTRACTChuanhunig，Kaliidehydrographolidisuccinas(DAS—K)，isaderivativeofandrograph01ide．IthasthesmlctIlreofditerpenelactoneandisakindofantipyretic

6、-analgesicandanti·inflammatorydrug．Accordingtomodempharmacologicalresearch，Andrographolideanditsderivativesnotonlyhavetheeffectsofanti-inflammatorysterilization，buthavethepotentiale船ctsofanti—HIV,anti-tumorandimmuneefficacyandimmunobiologicalactivity．

7、Foritsstrongefficacy,convenienceofuseandfewersidee航cts，Chuanhuninghasreplacedothertraditionalandrographolicdrugsclinically．Soithasgreatsignificanceofoptimizeitssyntheticprocess．Inthispaper，syntheticschemeofChuanhuningwasdesigned．Andrographolideandsucc

8、inicanhydridewerechosenasstartingmaterial，andtheintermediate，14一deoxy·11，12-didehydroandrographolidesuccinate(DAS)wassynthesizedunderwater-freeandoxygen-frecconditionswitllthesolventofpyridine．ThenthereactionmixtureWasscatteredtotheacidicsolut