脂代谢在肝癌营养应激中的作用和调控机制

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1、第二军医大学硕士学位论文脂代谢在肝癌营养应激中的作用和调控机制RegulationofLiverCancerSurvivalbyLipidMetabolismduringMetabolicStress研究生姓名：昱坠学号：2Q!兰!兰Q墨二0一四年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：二烫舻卜日期妒膨日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大

2、学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：苏身兮导师签名：薏哥和钎日剪切1甲嗍日日期：柳年y月罗-日目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一1一Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一4一英语缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一6一一、前言⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一7一一、日盯舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一7一二、材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一9一(一)材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一9一(二)实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一12一三、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯．一21一(一)脂质储存在肝癌细胞及组织中存在明显差异。⋯⋯一21一(二)FAS(FattyAcidSynthesis)水平的差异导致了肝癌细胞内脂质水平的差异。⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一22一(三)肝癌细胞在营养应激下的存活存在明显差异，该差异与细胞内脂质含量密切相关。⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一24一(四)脂质储存促进

4、肝癌细胞在营养应激条件下的存活。．．一25一(五)脂质代谢(FAS与FAO的平衡)在不同代谢状态下的肝癌细胞中发挥不同的作用。⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一28一(六)肝癌细胞通过FAO产生ATP增强对营养应激的适应性。⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一30一(七)抑制FAO可以增强肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性。．一32—四、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一35一参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一39一附录文献综述：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一43一肝癌在缺糖应激下的适应性变化及代谢调控机制⋯⋯⋯⋯．一43一(一)肿瘤的代谢重编程⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一44一(二)肿瘤代谢方式

5、的异质性与肿瘤干细胞⋯⋯⋯⋯．．一46一(二)肿瘤代谢应激微环境与肿瘤相关巨噬细胞⋯⋯⋯．一47一(三)靶向药物对肿瘤代谢微环境及肿瘤细胞代谢方式的影响一49一参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一51一在读期间发表论文和参加科研工作情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一58一(一)在读期间发表论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一58一(二)科研工作情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一58一致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯．一59—脂代谢在肝癌营养应激中的作用和调控机制摘要【研究背景及目的】在全世界范围内，恶性肿瘤的发病率、死亡率一直持续增长，目前仅次于心脑血管疾病高居各类疾病死因第二位。中国作为一个乙肝大

6、国，肝癌的发病率和致死率也同样高居不下。随着肿瘤6大特征性标志的提出，人们对肿瘤研究的认识越来越深刻，2011年Weinberg进一步更新肿瘤的特征标志，并着重将能量代谢异常作为重要特征独立出来。肿瘤的代谢方式与正常组织完全不同，其主要依赖有氧糖酵解(Warburgeffect)为快速生长的肿瘤细胞提供用于合成代谢的原料和能量。实体肿瘤往往血供不足，而有氧糖酵解会消耗大量葡萄糖，因此肿瘤内部经常处于缺氧和缺糖的代谢应激状态。为了适应代谢应激，肿瘤细胞必然通过改变代谢方式维持其存活。德国科学家OttoWarburg早在上个世纪20年代就发现，通过对肝癌组织和正常细胞的代谢比较发现肝癌细

7、胞有着更高的葡萄糖摄取率，肝癌组织中糖酵解途径也明显增强，并将这一效应称为Warburg效应。但引起人们关注的是，虽然有氧糖酵解在侵袭性肿瘤中普遍存在并一度被认为是恶性肿瘤的特征表型之一，但从肿瘤发生、发展以及能量供给的角度来看却又难以解释。随着近年来的研究，人们对这个问题有了新的认识，即肿瘤细胞以Warburg效应为特征的代谢重编程是在应激状态下对生存环境所作出的适应性改变。肿瘤细胞通过增强的葡萄糖摄取能力与周围正常细胞竞争有限的葡萄糖，并最终选择看似低