化学治疗药物概论课件

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1、抗菌药物概论第三十八章抗菌药发展简史1935-36年百浪多息磺胺类1940年青霉素6-APA(β-内酰胺类)1944年链霉素氨基苷类1945年头孢菌素C7-ACA(β-内酰胺类)1947年氯霉素酰胺醇类(氯霉素类)1948年金霉素四环素类1952年红霉素大环内酯类1956年万古霉素糖肽类1961年普那霉素链阳菌素类1962年萘啶酸喹诺酮类1960s-70s半合成β-内酰胺类1976年克拉维酸非典型β-内酰胺类1978年硫霉素非典型β-内酰胺类1979年诺氟沙星氟喹诺酮类1980s半合成大环内酯类1990s-半合成β-内酰胺类、氟喹诺酮类、

2、大环内酯类等其它：林可霉素类、多粘菌素、杆菌肽、利福平、磷霉素、环丝氨酸；硝基类(呋喃、咪唑)、甲氧苄啶(TMP)抗菌药发展简史（续）第一节抗菌药物学的基本概念抗菌药物(antibacterialdrugs)⑴概念能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。⑵分类：①按来源分：抗生素/人工合成抗菌药②按结构分抗菌药物(antibacterialdrugs)能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药抗生素(antibiotics)含半合成或全合成抗生素抗菌谱(antibacterialspectrum

3、)广谱、窄谱第一节抗菌药物学的基本概念化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)常用LD50/ED50或LD5/ED95表示。注：CI大者并非绝对安全抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE)抗菌活性(antibacterialactivity)最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)体外法*体内法:实验化学治疗抑菌药(bacteriostatic)杀菌药(bacter

4、icide)第二节抗菌药物的作用机制2.影响胞浆膜的通透性多粘菌素类─抗G-菌;多烯类─抗真菌3.抑制蛋白质合成与50s亚基结合氯霉素,林可霉素,大环内酯类;与30s亚基结合四环素类,氨基苷类4.影响叶酸及核酸代谢磺胺类、甲氧苄啶抑制四氢叶酸合成;喹诺酮类抑制DNA回旋酶,利福平抑制RNA多聚酶1.抑制细菌细胞壁的合成β-内酰胺类,糖肽类,磷霉素,环丝氨酸等抗菌药物的作用机制利福霉素类影响RNA合成－内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类抑制细胞壁合成TMP磺胺类干扰叶酸代谢大环内酯类、氯霉素、林可霉素、链阳菌素类氨基糖苷类、四环素类抑制蛋白质

5、合成多粘菌素影响胞浆膜通透性喹诺酮类影响DNA合成G+与G-细菌的细胞膜、壁结构G+细菌细胞壁的肽聚糖结构MGN-乙酰葡萄糖胺(N-acetylglucosamine)N-乙酰胞壁酸(N-acetylmuramicacid)甘氨酸(glycine)GMD.谷L.丙L.赖D.丙GGMD.谷L.丙L.赖D.丙GD.丙G-细菌细胞壁的肽聚糖结构N-乙酰葡萄糖胺(N-acetylglucosamine)N-乙酰胞壁酸(N-acetylmuramicacid)二氨基庚二酸(diaminopimelicacid)GDAPGMMGGGL.丙L.丙MD.

6、谷D.谷DAPD.丙D.丙DAPD.丙细胞质细胞膜细胞膜外细菌细胞壁合成及药物影响MGMD.谷D.丙L.丙L.赖D.丙D.谷D.丙L.丙L.赖MD.丙GG转肽酶交叉联结Ⅲ细胞壁延伸Ⅰ合成前体物质Ⅱ合成肽聚糖单体环丝氨酸磷霉素杆菌肽类万古霉素类β内酰胺类耐药性（Resistance）固有耐药性(Instrinsicresistance）获得耐药性(Acquiredresistance)代代相传的天然耐药性,由染色体介导,如绿脓杆菌对多种抗菌素天然耐药。后天获得，多由质粒介导，也可由染色体介导。第三节细菌的耐药性⒈细菌耐药性的生物化学表现①产

7、生灭活酶●水解酶如β-内酰胺酶(β-内酰胺类)●钝化酶(合成酶)如乙酰/磷酸/腺苷转移酶,转移相应基团结合至-NH2/-OH(氨基苷类)②降低外层结构的通透性（渗透障碍）●降低膜通透性外膜孔道蛋白●改变细胞壁的孔道功能或细胞膜的能量③改变药物作用的靶位●质改变：产生新的靶蛋白●量改变：增加靶蛋白的数量、靶位变构④增强主动外排系统(activeeffluxsystem)⑤改变代谢途径细菌主动外排系统耐药机制示意图(outermembraneprotiein)外膜蛋白附加蛋白(accessoryprotein)转运子(transporter)

8、药物外膜膜间隙（质周腔）内膜⒉耐药的分子(基因)机制突变垂直传递转移接合(conjugation)转导(transduction)转化(transformation)耐药基因基因变异=基因突变