沙利度胺的抗肿瘤作用及临床用途研究进展

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1、现代肿瘤医学2009年09月第17卷第09期·1799·沙利度胺的抗肿瘤作用及临床用途研究进展马芳，黄学惠【指示性摘要】沙利度胺早期曾作为镇静药、止吐药使用，但因其有很强的致畸作用于1963年被停止应用。几年后又开始被用于麻风病的治疗。近年来有研究表明，沙利度胺具有抗血管生成及免疫调节作用，在一些动物肿瘤模型及临床治疗中有较好的抗肿瘤作用。随着对其药理机制研究的深入，沙利度胺的临床适应证取得了重新认识。在治疗难治性和复发性多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)中已取得良好效果，正在开展的Ⅱ，Ⅲ期临床试验

2、显示可能对某些实体肿瘤也有一定作用，但确切的机理目前尚不明确。【关键词】肿瘤；药物疗法；沙利度胺【中图分类号】R730．5【文献标识码】A【文章编号】1672—4992一(2009)09—1799—04沙利度胺(thalidomide，ThD)又名反应停、酞胺哌啶酮，T细胞分为两类，研究发现沙利度胺可改变T细胞的是一种谷氨酸衍生物，20世纪5O年代德国研制成功，因其具CD4和CD8的亚群。狭义的CD4T细胞被看作是Thl或有止吐、镇静作用曾广泛应用于早孕反应。之后1O年，因该Th2细胞，Thl细胞与良好的细胞免疫、细

3、胞毒性细胞反应及药可导致短肢畸形及死产而被禁用。1998年，美国FDA正IFN—r的分泌有关，而Th2细胞与体液免疫及分泌IL一4、IL式批准上市，用于治疗麻风结节性红斑(ENL)。随着科学的一5、IL一13有关。最近的一项对20例ENL患者用沙利度不断进步，人们发现沙利度胺对恶性肿瘤有一定的治疗作胺治疗的前瞻性、双盲对照试验表明，ENL患者的I晦床改善用，由此引起了学者们的广泛关注。现就沙利度胺的抗肿瘤与活体外麻风杆菌提取物刺激T细胞使IFN一和IL一2的机制及临床应用做一综述。短暂性升高及最终恢复到治疗前水平有关

4、。Carvalho1沙利度胺的抗肿瘤机制等对Wistar大鼠Crohn大肠炎模型的研究发现接受沙利1．1抑制血管生成度胺治疗后IL—l2水平降低。但也有研究表明沙利度胺可在肿瘤治疗领域，尽管沙利度胺确切的药理机制尚不明使IL～12的水平升高。因此，沙利度胺对IL一12的作用确，但普遍认为其抗血管生成作用是最具前景的。血管发生至今不清楚。肿瘤的播散需要侵袭和细胞外基质(ECM)的包括血管失去稳定性、上皮细胞的增殖和迁移以及血管成熟降解。侵袭包括肿瘤细胞的相互分离，与细胞基质黏附，肿等一系列过程。该过程中一些生长刺激素如

5、碱性纤维细胞瘤细胞的迁移和相关免疫细胞的迁移。E一钙粘蛋白是参与生长因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)、血管内皮生长上皮细胞间黏附的一种跨膜蛋白，许多上皮细胞癌中E一钙因子(VEGF)、血管生成素一1(Ang一1)等可增强血管通透粘蛋白功能缺乏，其与侵袭性增强有关。对前列腺癌患者的性、诱导血管舒张和促进内皮细胞有丝分裂，最终刺激血管研究发现沙利度胺治疗的患者E一钙粘蛋白增加，因此认为产生。Aydogan等的研究显示沙利度胺治疗可降低豚鼠视沙利度胺可抑制肿瘤的分离、转移和侵袭⋯。此

6、外，沙利度网膜缺血／再灌注损伤中VEGF的水平。体外试验也证实了胺也可通过ICAM一1抑制肿瘤转移，ICAM一1除参与白细沙利度胺对血管生成的抑制作用。此外，Jin等报道沙胞黏附外，还涉及癌细胞的侵袭。对侵袭性肺癌的研究表明，在体外细胞侵袭和体内肿瘤转移中，沙利度胺能够抑制利度胺通过抑制IL一1B介导的p38MAPK活性而降解COXA549(肺泡上皮细胞)／ICAM一1的过度表达。一2mRNA，从而下调前列腺素E2的表达，继而抑制血管生1．3调节细胞因子的表达成。等H联合沙利度胺与化疗药物治疗人前列腺癌异种细胞因子如

7、IL一1，IL一6，IL一12和TNF—在许多免移植模型的研究表明，沙利度胺可通过增加凋亡／死亡循环疫介导疾病的发病中起重要作用。在这些促炎症反应的细内皮细胞(CECs)水平和增强多西紫杉醇的细胞毒性抵抗肿胞因子中，沙利度胺对TNF—的作用研究最为广泛。研究瘤血管内皮细胞，从而在联合抗癌治疗中起抗血管生成作表明沙利度胺可以减少啮鼠动物胰腺炎模型中TNF一0【的用。水平]。在龋齿动物烧伤模型中，沙利度胺分别降低血浆中1．2调节T淋巴细胞和细胞表面黏附分子的表达IL一1和IL一1B的水平。体外研究表明沙利度胺降低人肺成纤

8、维细胞IL一6的水平。【收稿日期】2008—08一l11．4抑制转录因子NF—tall【修回13期】2008一l2—19NF—KB是1986年Sen等首先从B淋巴细胞抽提物中【作者单位】昆明医学院第一附属医院妇产科，云南昆明65oo32检出的一种可与免疫球蛋白的轻链基因增强子核因子KB序【作者简介】马芳(1983一)，女，宁夏固原人，在读硕士研