sirtuins与肝细胞癌预后及浸润性γδt细胞功能缺陷的关系研究

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1、万方数据Sirtuins与肝细胞癌预后及浸润性y6T细胞功能缺陷的关系研究TheprognosticrolesofSirtuinsanditscorrelationwiththefunctionalimpairmentofinfiltratingy6Tcellsinhepatocellularcarcinoma导师：邱双健教授导师小组成员：孙健副主任医师课题基金资助：”十一五”计划国家科技重大专项(2008ZXl0002．018)；国家自然科学基金资助面上项目(81071707)；国家重点实验室开放基金资助项目(900903)；教育部博士点基金资助项目(200802460019)万方数据目录I

2、IILIIllllltllllIIIllIHIIl[IILIIIIIIIIIlllIllIY2701426中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13第一部分：yST细胞对肝细胞癌预后影响的研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯20结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31第二部分：yST功能性指标及Sirtuin

3、s表达对肝细胞癌作用的相关性研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯48第三部分：Sirtuins对肝细胞癌预后影响的研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯57讨i念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯68第四部分：Sirt3影响肝细胞癌的功能性研究前言

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯72材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯72结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯78讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯83全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．85综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯88参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．94附件⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯105致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯107万方数据中文摘要Sirtuins与肝细胞癌预后及浸润性yST细胞功能

5、缺陷的关系研究原发性肝癌是危害我国人民健康的常见恶性肿瘤之一，在西方国家的发病率近年来呈增高趋势。全球每年60多万人死于肝癌，其中50％发生在中国。如今临床上手术治疗仍然是治疗肝癌的主要手段，但术后较高的转移复发率成为提高肝癌远期疗效的主要障碍。为了解决这一棘手难题，很多研究从肝癌细胞的角度出发，发现了众多与肝细胞癌发生发展以及转移的基因，并且针对这些靶点进行抗肿瘤治疗，但遗憾的是均未达到理想的干预效果。近年来，肿瘤微环境日益备受关注，从这个角度出发研究各种免疫干预手段，尝试调整或改变肿瘤免疫反应状态，以期发现干预肿瘤发生发展的有效途径【1]。目前，虽然很多针对免疫微环境的机制尚未阐明，然而已

6、经出现肝细胞癌患者对局部免疫反应的有效应答，并且改善了临床疾病进展程度，有的方法甚至提高了患者的生存率[2]。T淋巴细胞是肿瘤免疫微环境中的重要组成成员。T淋巴细胞大体上可以分为apT细胞(T细胞受体双肽链由a链及p链构成)和78T细胞(T细胞受体双肽链则由1，链及6链构成)。前者主要包括细胞毒性T细胞、NKT细胞(NaturekillTcells；NKTcells)、辅助性T细胞(Thl、Th2、Thl7、Treg细胞)，由于其数量和分布优势备受关注，免疫效应的研究也不断深入[3—5]。后者则由于分布局限(外周血中所占比例不超过成熟T细胞总数的10％)，认识程度不足。但是近来发现yST细胞在

7、肝脏中特殊富集，局部浸润数目可达T细胞总数的35％，并且在肝脏中发挥了不可忽视的免疫监视作用[6】。yST细胞是一组较为特殊的T细胞亚群，兼有固有免疫和特异性免疫双重特征，具有杀伤和调节双重功能，在局部免疫稳态的维持上发挥着关键作用[7]。概括地讲，首先由于T细胞受体多态性有限，能激活不依赖抗原递呈细胞，而且不受主要组织相容性抗原限制，是固有免疫的重要组成部分；次之，本身能发挥抗原递呈作用，为幼稚