利福平海藻酸钠微球栓塞剂肝脏局部组织代谢实验研究

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1、河北北方学院学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北北方学院所有。河北北方学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。导师签名：知掣研究生签名：石《i多挖2013年月日研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签名：知碗炀研究生签名：乙寺生育赵2013年月日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6研究论文利福平海藻酸钠微球栓塞剂肝脏局部组织代谢实验研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’7材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28结j沧⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33综述带药微球缓释栓塞制剂的研究现状⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯48个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49中文摘要利福平海藻酸钠微球栓塞剂肝脏局部组织代谢实验研究摘要经导管血管栓塞术(transcatheterarterialembolization，TAE)是在X线透视监视下，将能够引起血管腔暂时性或永久性阻塞的物质，通过导管释放入病变血管或病变的

4、供血动脉内使之闭塞，从而达到预期治疗目的的技术，使用抗癌药物或药物微球进行栓塞可起到化疗性栓塞的作用。由于靶向微球经动脉栓塞给药系统的作用特点，其药代动力学研究比较特殊和困难，尤其是带药微球经动脉栓塞后，靶组织局部的药物浓度检测一直是个难题，主要原因在于待测组织的取材方法不能排除血管内残留药物的影响。为阐明带药微球动脉栓塞后，靶组织局部的药物释放特征以及吸收程度。本实验截取雄性家兔股动脉，以利福平海藻酸钠微球栓塞剂(rifampicinsodiumalginatemicrosphereembolicagents，RFP—KMG)填充，制成生物膜囊袋，将药物囊

5、袋包埋入肝脏，定时取出包埋药物囊袋，检测囊袋剩余药量、肝脏局部组织梯度浓度、外周血药浓度。模拟带药微球栓塞后，经动脉血管壁局部吸收释放过程。RFP—KMG由公司提供，在体外释放试验条件(O．4％牛血清白蛋白PBS缓冲液；37℃；80r·min‘1)下3d左右可达到释放平台期，3d到21d左右样品释放基本稳定，到28d时释放突然增加，在28d取样时，透析袋内微球样品已完全溶散，呈浓药液样，28d释放试验末期样品释放呈突释样。本课题通过制作带药微球栓塞剂动脉囊袋，将其包埋入肝脏，准确考察其局部组织药物浓度及释放特征，建立“带药微球经动脉栓塞给药系统”作用的局部组

6、织内药物浓度的动物实验检测方法。1肝脏包埋动物实验取雄性新西兰白兔30只，正常饲养，随机分为5组，每组6只中文摘要(I江P．KMG实验组5只；海藻酸钠微球栓塞剂空白对照组1只)，实验兔称重，麻醉后大腿内侧备皮，分离股动脉，取约3cm股动脉血管，实验组填充入定量的RFP．KMG，空白对照组填充入定量的海藻酸钠微球栓塞剂，两端结扎，制成生物膜囊袋，生理盐水浸润备用，实验兔胸腹部备皮，上腹部横向切口，暴露出肝脏，迅速将囊袋包埋入肝脏，用明胶海绵压住止血，腹部创口缝合，正常饲养。按时间点耳缘静脉取血，分别于1d、3d、1w、2w、lm取出动脉载药囊袋，并以囊袋包埋点

7、为中心，梯度取肝脏组织。2生物样本液相条件建立HPLC测定血浆样本、组织样本中利福平的分析方法，采用DiamonsilODS一2(4．6X250mm，5pm)，流动相为甲醇．乙腈．0．075mol·L。1磷酸二氢钾溶液．1．0mol·L。1枸橼酸溶液(30：32：36：4)，流速为l。0ml·min一，柱温35℃，检测波长254nm，进样量：lOuL。结果：方法学考察中精密度、重复性、稳定性及回收率试验中利福平含量的RSD均小于5％，符合实验要求。利福平峰分离良好，灵敏度高，样品中利福平的理论塔板数均大于3000，保留时间为15．54±O．07min,与相邻

8、色谱峰的分离度均大于1．5，可用于药动学研究。3RF