右美托咪定预处理对大鼠在体心肌缺血再灌注损伤的影响

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文右美托咪定预处理对大鼠在体心肌缺血再灌注损伤的影响ThecardioprotectiveeffectsofDexmedetomidinepretreatmentonischaemia／reperfusioninjuryinvivoratheart课题来源：广州市科技计划项目(200821一E421)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院苏玲屠伟峰教授麻醉学专业型硕士研究生学院2013年5月21日广州lIIIIIIIIIIIIIIIIIY2405606硕士学位论文右美托

2、咪定预处理对大鼠在体心肌缺血再灌注损伤的影响硕士研究生：苏玲指导教师：屠伟峰教授摘要背景：围手术期心脏并发症如心肌缺血和梗死，是非心脏手术患者发病率和死亡率升高的主要原因。在急性心肌梗塞发生后，尽快恢复心肌缺血区的血流供应，缺血区的心肌损伤反而较缺血期加重，此种现象被称之为心肌缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury，IRI)。心肌缺血再灌注损伤是临床麻醉工作中一种常见的病理过程，尤其在体外循环下的心脏手术、心肌梗死患者的溶栓治疗和实施非心脏手术的冠心病患者中往往更为多见。因此，在围手术

3、期如何防治和处理急性心肌缺血再灌注损伤、至今为止，IRI的机制还不是非常清楚，挽救患者生命已经成为一个严峻课题。比较公认包括三个：氧自由基的作用、钙超载的作用和活化的中性粒细胞的作用。除了这三大机制外，线粒体损伤和能量代谢障碍也是心肌缺血再灌注损伤的重要原因，细胞内的ATP水平是决定细胞发生凋亡或坏死的主要因素。1986年Murry等首先提出了心肌缺血预适应(isehemiepreconditioning，IPC)概念，目前认为IPC是一种最为有效的内源性保护机制，被认为是心肌缺血预适应保护心肌最具特征的金标志性

4、作用，但它毕竞是一种损伤过程，而且缺血预处理的最佳时间和次数、安全时限及个体差异等问题使其临床应用价值受到限制。因此人们提出了达到既不损伤器官又能产生预适应效果的药物预处理(pharmacologicprecon—ditioningPPC)，即根据IPC机理，通过药物激发或模拟机体内源性物质来达到减弱IRI的方法。右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一种新型的高选择性的a2肾上腺素受体激动剂。可抑制交感神经兴奋性，增强迷走神经兴奋性，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗j晾厥、抗寒颤、催眠遗忘、稳定血流动

5、力学减少插管时应激反应、减少麻醉剂与阿片类药物的用量和改善麻醉恢复等一系列作用，是目前一中文摘要种广泛应用于ICU和手术过程中的a2肾上腺素受体激动剂。除以上作用外，随着对右美托咪定的深入研究，有研究者证实右美托咪定对机体许多重要脏器如心脏，大脑，肾脏，肝，肺，胃肠道等具有保护作用。在探讨其保护机制过程中，许多人认为右美托咪定主要通过作用于中枢的a2肾上腺素受体来发挥作用的。也有人认为右美托咪定对机体的保护性作用可以通过作用于外周的a2肾上腺素受体来发挥，但仍然缺乏十足的可靠的依据。到底右美托咪定是作用于中枢还是

6、作用于外周或是二者同时发挥作用至今仍未明确定论。针对具有心血管疾病的外科病人，一项临床试验研究发现，在具有心血管疾病的外科病人手术期间给予右美托咪定能够维持血流动力学的稳定，便于术中管理，并且减少严重心脏意外事件如心肌缺血的发生。一些动物试验研究也报道右美托咪定能够减少动物离体心脏心肌缺恤再灌注损伤，能够对心脏发挥保护作用。但是目前，右美托咪定对活体心脏心肌缺血再灌注后的特殊心脏保护作用仍有许多争议。2007年，HisakoOkada等人在大鼠离体心脏缺血之前25min给予右旋美托咪啶及单独或者联合右美托咪定给予

7、育亨宾(a2受体拮抗剂)，显示右美托眯定可以减少冠状动脉血流量和心肌梗塞面积，对大鼠离体心脏具有保护作用，并且这种心脏保护作用由a2。肾上腺素受体介导。同样，2010年，SoichiroMimuro等人在大鼠离体心脏复灌的前25min给予右旋美托咪啶单独或者联合右美托咪定给予育亨宾，结果显示右美托咪定不但对血流动力学和冠状动脉血流量没有影响，反而增加心肌梗塞面积。同样，右美托咪定对活体心脏缺血再灌注损伤的保护作用的报道亦是存在争议。HisakoOkada和HasanKocoglu等认为右美托咪定预处理减少心肌梗死

8、面积，可能是因为右美托咪定减少冠脉流出量引起的心肌灌注不足，从而触发了心肌的缺血预适应机制。MauricioIbacache的研究无论是在体还是离体模型中都发现右美托咪定可以减少大鼠缺血再灌注心肌心梗面积，保护大鼠心肌免受伤害。他认为是因为右美托咪定预处理能增长磷酸化的Erk1／2，Akt和eNOS，在预处理和再灌注时，P13K／Akt／eNOS通道的活化问接诱导了心肌保