大花旋覆花内酯防治脑脊髓炎的靶标发现与验证

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1、分类号论文编号密级；军露天署硕士学位论文大花旋覆花内酯防治脑脊髓炎的靶标发现与验证TargetIdentificationandValidationofBritaninasanEffectivePreventionandTreatmentforExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis20101401答辩日期：2Q!三生§月二。一三年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的

2、同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：俅炳7目签字日期：Ⅵ哆年r月必日学位论文使用授权书声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用学位敝储虢忡硼翩虢弓衙签字日期：垆哆年岁月沈日签字日期：年月Et目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．1．Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．3．缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．5．第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．7．一、多发性硬化症与实验性自身免疫性脑脊髓炎的研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．7．二、大花旋覆花内酯以及倍半萜内酯类化合物的研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．7．三、小分子靶标发现的方法与亲和色谱法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．10．四、选题依据⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．15．第二章化学探针的合成与活性评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．16．一、仪器与材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．16．二、方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．19．三、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．27．四、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．30．第三章基于亲和色谱法的靶标研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．34．一、仪器与材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．34．二、方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．39．三、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．48．四、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．55．第四章全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．59．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。60．在读期间发表论文和参与科研工作情况说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．64．致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。⋯⋯⋯⋯⋯⋯．65．附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．66．大花旋覆花内酯防治脑脊髓炎的靶标发现与验证摘要多发性硬化症(MultipleSclerosis，MS)是中枢神经系统慢性炎症脱髓鞘性疾病，具有复发、迁延及致残率高等特点，但确切发病机制尚不清楚。实验性自身免疫性脑脊髓炎(ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis，EAE)是MS在啮齿类动物身上的模拟模型，可以用来研究MS的发病机制以及药物治疗。由于多发性硬化症的机制不明

7、，一直缺乏有效的治疗药物，因此急需明确的机制研究和有效新药开发。我们课题组前期对旋覆花属植物进行研究，提取分离得到一个倍半萜内酯化合物大花旋覆花内酯(Britanin)，有文献充分表明这类化合物具有明确的体外抗炎活性，我们前期的抗一氧化氮(NO)生成筛选也表明其具有十分明显的活性。我们将Britanin用于EAE小鼠的防治中，发现给以50mg／kg／天的剂量灌胃可以显著延迟小鼠的发病时间，降低小鼠的发病程度。尽管前期也进行了一些机制方面的研究，但是对Britanin的作用机制还很不清楚。本课题用亲和色谱的方法来寻找Britanin防治E

8、AE的作用靶标，以此来揭开其作用的机制和靶标。首先对Britanin进行结构修饰，设计并合成了两个生物素标记的产物BX-4和BX．8作为亲和色谱的探针，探针的化学结构经过质谱和核磁共振进行确证，纯度经高效液