苦参碱脂质体的制备

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1、苦参碱脂质体的制备方法【摘要】探讨制备苦参碱脂质体的不同工艺。主要介绍主动载药与被动载药这两大类制备方法，根据其不同的优缺点进行比较。【关键词】苦参碱脂质体主动载药被动载药前言苦参碱脂质体（liposome）是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，苦参碱脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形苦参碱脂质体，直径25~1000nm不等。苦参碱脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用苦参碱脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。苦参碱脂质体作为一种重要载体，具有保护药物，提高药效

2、，减少制剂对机体的毒性和提高药物的靶向性等方面的优越性。概述了薄膜分散法，高压乳匀法，逆向蒸发法，乙醇注入法，微乳冷却法，冻融法和冷冻干燥法等几种苦参碱脂质体的制备方法，以及苦参碱脂质体的评价指标。三十年来，人们就其制备方法进行了大量的研究，苦参碱脂质体是由磷脂分子在水相中通过疏水作用形成的，因此制备苦参碱脂质体所强调的不是膜组装，而是如何形成适当大小，包封率和稳定性的囊泡。制备的方法不同，苦参碱脂质体的粒径可以从几十纳米到几微米，并且结构也不尽相同。目前，制备苦参碱脂质体的方法较多，常用的有薄膜法

3、，反相蒸发法，溶剂注入法和复乳法等，这些方法一般称为被动载药法，而PH梯度法，硫酸铵梯度法一般被称为主动载药法。1.被动载药法苦参碱脂质体常用的制备方法主要有薄膜分散法，逆相蒸发法，注入法，等。在制备含药苦参碱脂质体时，首先将药物溶于水相或有机相中，然后按适宜的方法制备含药苦参碱脂质体，该法适于脂溶性强的药物，所得苦参碱脂质体具有较高包封率。1.1薄膜分散法这是一种经典的制备方法，它可以形成多室苦参碱脂质体，经过超声处理后得到小单室苦参碱脂质体。此方法的有点是操作简便，苦参碱脂质体结构典型，但包封率

4、较低。将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；再将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得苦参碱脂质体。例如，氟尿嘧啶苦参碱脂质体，就是用磷脂(卵磷脂或脑磷脂)和胆固醇与磷酸二鲸蜡脂，按摩尔比7：2：1或4．8：2．8：1配成氯仿溶液，真空蒸发除去氯仿，使在器壁上形成的薄膜加入等渗的缓冲液(pH为6．0，0．01mol／L磷酸盐)，其中含氟尿嘧啶77mmol／L，类脂质在缓冲液中的浓度为50～70mmol／

5、L，加玻璃珠数枚，搅拌2min，在25℃放置2h，使薄膜吸胀；再在25℃搅拌2h，得到苦参碱脂质体，粒径为0．5～5μm。1.2冷冻干燥法将磷脂经超声处理，然后高度分散于缓冲盐溶液中，并加入冻结保护剂(如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等)，冷冻干燥后，将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即可形成苦参碱脂质体。对遇热不稳定的药物尤为适宜。目前，该法已成为较有前途的改善苦参碱脂质体制剂长期稳定性的方法之一。例如，维生素B。苦参碱脂质体的制备，取卵磷脂2．89分散于100mmol／L磷酸盐缓冲液(p

6、H为7)与0．9％氯化钠溶液(1：1)的混合液中，超声处理后与甘露醇混合，于真空下冷冻干燥，随即用含l2．5mg维生素Bt。的上述缓冲盐溶液进行分散，进一步超声处理，即可得到均匀苦参碱脂质体混悬液。1.3超声波分散法将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，搅拌蒸发除去有机溶剂。残液以超声波处理，然后分离出苦参碱脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成苦参碱脂质体的混悬型注射剂。经超声波处理大多为单室苦参碱脂质体。例如，氨基酸苦参碱脂质体的制备，取氨基酸50mg溶于pH为7．

7、1的磷酸盐缓冲液中，加入到由磷脂25mg、胆固醇4．2mg、磷酸二鲸蜡脂2．8mg，溶于5．5ml氯仿环己烷制成的溶液中，蒸发除去环己烷，残液经超声分散，分离出苦参碱脂质体，重新混悬于磷酸盐缓冲液中。该苦参碱脂质体在4℃能贮存一个月，可供口服或注射给药，具缓释作用。1.4冻融法采用此法制备的多相苦参碱脂质体，其物理稳定性好，可加热灭菌。此法首先制备包封有药物的苦参碱脂质体，然后冷冻。在快速冷冻过程中，由于冰晶的形成，使形成的苦参碱脂质体膜破裂，冰晶的片层与破碎的膜同时存在，此状态不稳定，在缓慢融化过

8、程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成苦参碱脂质体。1.5复乳法此法第1步将磷脂溶于有机溶剂，加入待包封药物的溶液，乳化得到W/O初乳，第2步将初乳加入到10倍体积的水中混合，乳化得到W/O/W乳液，然后在一定温度下去除有机溶剂即可得到苦参碱脂质体。用乳化法制得苦参碱脂质体的包封率比较高，但是粒径较大。1.6注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中