核苷酸剪切修复基因单核苷酸多态性与胃癌遗传易感性的分子流行病学研究

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1、万方数据博士学位论文核苷酸剪切修复基因单核苷酸多态性与胃癌遗传易感性的分子流行病学研究PolymorphismsinnucleotideexcisionrepairgenesandgastricCancerrlsK●l系：肿瘤医院业：肿瘤学名：贺静指导教师：魏庆义教授导师组成员：李进教授王亚农教授完成日期：2013年4月10日院专姓万方数据复旦大学博士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7前

2、言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12昆O舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12研究对象与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．17(一)研究对象⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．17(二)仪器和试剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．17(三)主要实验方法及操作步骤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．22(四)统计分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．31研究结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．32一、研究病例及对照的一般特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．32二、NE啪路核心基因多态性位点与胃癌遗传易感性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．33(一)ERCCl基因多态性与胃癌遗传易感性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一33(二)即C基因多态性与胃癌遗传易感性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38(三)XPD基因多态性与胃癌遗传易感性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯42(四)即隧因多态性与胃癌遗传易感性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯45(五)XPG基因

4、多态性与胃癌遗传易感性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯48三、基于NEI通路核心基因阳性位点基因型的mRNA表达分析⋯⋯⋯⋯．．53四、砌，G基因miRNA结合位点rs873601G>A功能验证⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．59五、基于NEI通路所发现有意义位点的危险单倍型联合分析⋯⋯⋯⋯⋯．．63六、交互作用分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．64分析与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．65参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71附录一主要缩

5、略词中英文对照⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯82附录二综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯83附录三发表文章⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．103个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯140致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯142万方数据复旦大学博士学位论文核苷酸剪切修复基因单核苷酸多态性与胃癌遗传易感性的分子流行病学研究中文摘要背景与目的：胃癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，世界范围内胃癌的新

6、发病人数约为99．0万人，仅次于肺癌、乳腺癌与结直肠癌；死亡人数约为73．4万人，仅次于肺癌。胃癌的发生是多因素参与、多基因变异及多阶段逐步发生的过程。除环境因素外，基因组DNA的稳定性在肿瘤的发生中发挥着重要的作用。DNA损伤修复能力的强弱是维持基因组DNA稳定性以及细胞正常功能的重要环节，一旦修复基因发生改变(体突变以及遗传多态性变化)，就会对整个基因组DNA的修复能力产生影响，当机体不能够及时修复损伤的DNA，以致损伤积累到一定程度就会导致基因组DNA不稳定性大大提高，从而引起细胞增殖和分化异常，

7、最终导致肿瘤的发生。中国胃癌的发病率以及死亡率远高于国外，但与其病因有关的核苷酸剪切修复(NER)通路核心基因的研究相对不足，已有的研究主要集中于引起氨基酸改变的个别位点的研究，而对于功能性位点的研究甚少；再者，已发表研究中的样本数量少且单个研究中所包括的病人及对照的数目也相对较小，缺乏系统性的基于整个NER通路的大样本的研究。因此，本研究采用大样本旨在探讨NER通路核心基因潜在功能性位点单核苷酸多态性与胃癌的遗传易感性的关系，为胃癌的早期诊断和治疗提供科学依据。方法：我们对NER通路核心基因16个潜在

8、功能性位点在1125例胃癌病人及1196例健康对照中运用TaqMan探针法进行基因分型，利用HapMap数据库中270个正常人的基因型数据以及相应的mRNA表达数据对所发现阳性位点进行基于基因型的mRNA表达分析，并对基因3’端阳性位点构建双荧光报告质粒与miRNA共转染进行细胞水平的功能分析。采用卡方检验比较人口学特征、吸烟及饮酒状况、肿瘤部位、肿瘤分期以及NER通路核心基因各基因型在病例及对照中的分布差异；应用单因素和多因素logist