海洋抗肿瘤活性物质的定量构效关系研究

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1、广东药科大学硕士研究生学位论文分类号：___________密级：__________UDC：___________海洋抗肿瘤活性物质的定量构效关系研究姓名：温丽学号：2111541024院系：公共卫生学院学位类型：学术学位专业：公共卫生信息学研究方向：健康信息数据挖掘导师：蔡永铭教授论文提交日期：2018年3月15日论文答辩日期：2018年5月17日学位授予单位：广东药科大学二〇一八年五月I广东药科大学硕士研究生学位论文Studyonquantitativestructure-activityrelatio

2、nshipofmarineantitumoractivesubstancesCandidate：WenLiStudentID：2111541024Affiliation：SchoolofPublicHealthAcademicDegreeApliedfor：MasterofMedicineSpeciality：PublicHealthInformaticsSupervisor：Prof.CaiYongmingDayofDefence：May2018Degree-Conferring-Institution：G

3、uangdongPharmaceuticalUniversityMay2018II广东药科大学硕士研究生学位论文III广东药科大学硕士研究生学位论文海洋抗肿瘤活性物质的定量构效关系研究摘要肿瘤（Tumor）是由遗传易感因素和内、外环境致癌因素多阶段、长时间相互作用的结局。恶性肿瘤是危害人类健康的最严重疾病之一，肿瘤的预防和控制是当今各国面临的严峻公共卫生问题。长期以来，人类致力于肿瘤药物的研发，海洋抗肿瘤活性药物几十年的发展已充分展现了它的巨大潜能，定量构效关系（QuantitativeStructure-A

4、ctivityRelationship,QSAR）研究是在一系列已知生物活性的化合物中寻找结构与其活性之间的量变关系，进而预测新的相关化合物活性，其在发掘及挑选具有明显生物活性的药物、辅助明确药物作用机制等方面都具有指导意义。目的1．通过海洋物质的QSAR研究，筛选出对抗肿瘤活性具有统计学意义的分子描述符并分析其理论意义，为新药开发及指导新物质的合成提供理论依据。2．尝试用不同方法构建QSAR模型，经分析比较获得最优模型，以期在模型的应用域范围内对新化合物的未知活性值进行预测。方法本论文以42个海洋Fasca

5、plysin类吲哚碱物质和23种海洋Meridine类似物为研究对象，分别用指示指数及分子电性距离矢量指数等为分子符表示两种海洋类物质的分子结构，用多重线性回归法（MultipleLinearRegression,MLR）、逐步回归法、回归树及支持向量机算法（Supportvectormachine,SVM）进行变量筛选并建模，构建两种海洋类化合物抑制肿瘤细胞增殖活性的半抑制浓度（halfmaximalinhibitoryconcentration，IC50）与分子结构之间的QSAR模型，用训练数据集实2验值

6、和预测值之间的拟合相关系数R、留一法交互检验2(Leave-One-Out,LOO)系数QLOO、测试集实验值和预测值之间的拟合IV广东药科大学硕士研究生学位论文2系数（Rext）、外部预测的标准偏差(StandardDeviationofExternalPrediction,SDEPext)和预测均方根误差（Root-Mean-SquareErrorofPrediction,RMSEP）评价模型的可靠性、鲁棒性、稳定性及内外部预测能力。比较各模型的评价参数选出最优模型，在模型的应用域范围内，用最优模型对化合

7、物的未知活性值进行预测。结果42个海洋Fascaplysin类吲哚碱物质的变量筛选得到8个分子描述符X3、X4、X8、X9、X10、X13、X16和X19，线性模型统计量F=3.914，2对应的P值为0.004552，说明模型具有统计学意义，其决定系数R=0.7632，表明模型拟合较好。基于回归树对数据建立非线性模型，模型中纳入了X3、X8、X9、X10、X16和X19这6个变量，它们对于此次决策结果的贡献次数分别为：X3是4次；X8和X10均为2次；X9、X1622和X19均为1次。MLR模型的内部检验系数

8、R和QLOO分别为0.763222和0.7501；回归树模型R和QLOO分别为0.8078和0.7985，且两个模22型的R大于Q但均未超过25%。模型外部检验结果显示，MLR模型除了28号化合物的预测结果严重偏离实验值外，其他9个化合物的残差值范围为(-0.6800~1.0131)；回归树模型10个化合物的残差值范围为(-0.2864~0.6572)，未出现严重偏离实验值的预测数据。两种建模方法的