缓激肽受体介导的no信号通路在阿霉素心肌病中的作用

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2、人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签字：{鼾杰生翩裤：劣，熟川／6／日加弓年；只B目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l0研究论文缓激肽受体介导的N0信号通路在阿霉素心肌病中的作用前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一1i刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12

3、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··21附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··32讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·．36结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．39参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40综述阿霉素心肌病发病机制的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··44致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50中文摘要缓激肽受体介导的NO信号通路在阿霉素心肌病中的作用摘要目的：阿霉素(Doxorubicin，DOX)，是一种高效广谱的抗肿瘤抗生素，临床广泛用于多种恶性肿瘤如乳腺癌、淋巴瘤及肺癌的治疗，是最有效的化疗药物之一。然而剂量依赖性心脏毒性限制了DOX在临床的应用。DOX的主要心脏毒性机制和心肌氧自由基(OFR)生成过多致氧化应激过强有关。DOX在心肌细胞内可被还原为半醌DOX，后者可使氧分子(O2)变成超氧阴离子(·02。)，伴过氧化氢(H202)的生成增加j这些自由基的生成增加可引发脂质过氧化反应，导致细胞膜结构、DNA和蛋白损伤，

5、在心肌细胞上表现为炎症和凋亡性改变，而炎症和凋亡均可限制心脏功能。近年来越来越多的证据指出氧化应激和炎症是DOX心肌毒性的主要中毒机制，而诱导性一氧化氮合酶(iNOS)诱导产生的NO及·O2。是DOX诱发心脏毒性的关键细胞成分。但其具体的分子细胞学机制尚不清楚。氧化应激诱导组织损伤的炎症过程主要由激肽释放酶．激肽系统诱导，而缓激肽(Bradykinin，BK)作为激肽释放酶．激肽系统的终末效应物质，是机体一种非常重要的促炎症反应肽类物质，在组织损伤后介导众多的血管和炎症反应。缓激肽对机体的作用通过和缓激肽受体(B1和B2)结合起效。Bl和B2受体均为G蛋白偶联受体。其

6、中B2受体在组织中固有表达，和BK的亲和力高；B1受体正常情况下几乎不表达，和BK的亲和力低，炎症及损伤等情况下表达量大大增加，故属诱导型受体。多种因素如多种促炎因子(白介素1)、生长因子(上皮细胞生长因子、肿瘤坏死因子以及脂多糖)及受体激动剂等均可促使B1受体的表达上调。我们以前的研究及文献均报道，DOX急性心肌损伤动物的心肌主要表现为充血及炎性变。而去除B1受体基因的小鼠DOX心肌损伤程度较野生型小鼠明显减轻，但该模型因尚有B2受体的存在，不能完全去除BK系统的影响，且BK受体参与DOX急性心肌损伤的机制尚不明确。因此，在本研究中我们将首次采用BK受体双敲除(B1

7、824)小鼠观察BK双受体在DOX所致心肌损伤中的作用，并从NO角度对其机制进行探讨。方法：中文摘要1缓激肽基因敲除鼠的验证缓激肽基因敲除鼠由本室张海林教授提供，采用两种引物对其基因型进行PCR验证。首先采用苏州大学武艺教授提供的B2受体引物，剪取鼠尾组织，采用PCR法进行小鼠基因型的验证。为了检测在饲养过程中小鼠是否发生基因的缺失，参照GeneBank提供的小鼠B1及B2受体cDNA和作为内参照的B．actin序列，用Prime3(0．4．O')软件设计，并再次和GeneBank中的序列进行比对。比对无误后交由引物合成公司(生工)合成引物。同法对小