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1、2003;30(3)生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.#357#*以果蝇模型研究人类神经退行性疾病**温艾刘力(中国科学院生物物理研究所,中国科学院视觉信息加工重点实验室,北京100101)摘要人类神经退行性疾病是一类以神经元退行性病变导致个体行为异常乃至死亡为主要特征的疾病.果蝇以其独特的分子遗传学优势成为研究人类神经退行性疾病的理想模型.通过对果蝇模型的研究不仅可以揭示神经退行性疾病发生的细胞分子通路,还可以研究对疾病有调控作用的基因及其表达产物,寻找可能的药物作用靶点
2、并进行药物筛选,为防治人类神经退行性疾病提供新的方法和有效的药物.关键词果蝇,神经退行性疾病,突变体,转基因学科分类号Q42人类神经退行性疾病(neurodegenerative(spinalcerebellarataxia,SCA,脊髓小脑共济失调)[1,2]diseases)主要包括:阿尔茨海默氏病(Alzheimerps等.除了具有大量的同源基因外,果蝇的神经disease,AD)、帕金森氏病(Parkinsonpsdisease,退行性疾病模型与人类神经退行性疾病还有许多相PD)、克-雅氏病(C
3、reutzfeldt-Jakobdisease)和多似的表型,如迟发性(late-onset)、进程性[3]聚谷氨酸类疾病(polyglutaminediseases)等等.(progressive)和神经系统的高毒性.同时由于果虽然诱发这些疾病的病因和病变部位不尽相同,但蝇的生命周期短,使我们能够在很短的时间内就可它们都有一个共同的特征,即发生神经元的退行性以在果蝇模型上对神经退行性病变的全过程进行病变和凋亡,并最终导致个体死亡.对神经退行性研究.疾病的机理及治疗已进行了大量的研究,但至今尚其次,比较
4、遗传学研究表明脊椎动物和非脊椎无有效成熟的方法和药物来防治这种疾病.动物在基本细胞生物学通路上具有显著的保守性,而果蝇是研究复杂生物过程中遗传和细胞生物学通1适于研究人类神经退行性疾病的果蝇模型[4]路的一个重要模型.用分子遗传学方法构建的20世纪初,当摩尔根(Morgen)选用果蝇进Gal4/UAS系统可以将任何基因在果蝇的特定组织[4]行遗传学研究时,医学界也已经确定了人类PD和和细胞内进行表达.将神经退行性疾病的致病AD等神经退行性疾病的临床症状.经过近一个世基因插入UAS的下游,构建成转基因果蝇
5、,这种纪的发展,两个看似不相干的研究领域融合在一转基因果蝇所携带的致病基因在没有酵母转录激活起.目前已经在果蝇上建立了多种人类神经退行性子GAL4情况下是不能被表达的.通过转基因技术疾病模型,并已取得了显著的研究进展.将Gal4置于果蝇基因组中的增强子下游,人们已首先,对人类和果蝇基因组序列的分析发现,经筛选到了一系列在特定组织和细胞中表达GAL4两个物种具有很多同源基因.在已知人类714个遗蛋白的品系.如果将携带神经退行性疾病致病基因传性疾病的致病基因中,果蝇具有548个同源基因,的转基因果蝇与Gal
6、4品系的果蝇杂交后,在其子其中包括与人类神经退行性疾病同源的基因如:代中产生的GAL4蛋白与UASGal4特异性结合,引Amyloidprecursorproteinlike和Presenilin(AD),发UASGal4下游神经退行性疾病基因在果蝇特定的huntingtin(Huntingtonpsdiease,HD,亨廷顿氏病),组织和细胞中的表达,通过免疫组化等方法就可以Parkin(juvenile-onsetparkinsonpsdisease,早发型观察到该基因的表达产物对特定组织和细胞的影
7、帕金森氏病),tau(frontotemporaldementiawith*国家自然科学基金(30270430)及中国科学院知识创新工程parkinsonism,FTDP-17,额颞叶痴呆型帕金森氏病),(KSCX2-SW-217-05)资助项目.Notch(CADASILsyndrome,伴有脑白质梗死的遗传**通讯联系人.性脑动脉病),ABCD1(adrenoleukodystrophy,ALD,Tel:010-64888550,E-mail:liuli@sun5.ibp.ac.cn肾上腺脑白质营养
8、不良),ataxin-2和ataxin-6收稿日期:2002-12-20,接受日期:2003-01-28#358#生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.2003;30(3)响.应用果蝇的Gal4/UAS系统除了可以在果蝇特但从表型上看,前者是对后者进行研究的良好模[5]定的组织,还可以在不同的发育阶段表达神经退行型.突变体eggroll有与突变体spongecake完全性疾病的致病基因,从而对神经退行性疾病的病变不
