取代嘌呤类似物的设计、合成及抗病毒活性研究

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1、第二军医大学硕士学位论文取代嘌呤类似物的设计、合成及抗病毒活性研究姓名：邱晓敏申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：李科20080501取代嘌呤类似物的设计、合成及抗病毒活性研究缩略语C猁EBVHBV嚣CVHIVHSV删HBeAgHBsAg缩略语SARANPsDMFNaHPMEYMDD缩略语与符号说明病毒缩略语英文全称CytomegalovirusEpstein—BarrVirusHepatitisBVirusHepatitisCVirusHumanImmunodeficiencyVirusHerpesSimpl

2、exVirusadenovirus对应中文叵病毒细胞爱泼斯坦．巴尔病毒乙肝病毒丙肝瘸毒人类免疫缺陷病毒单纯疱疹病毒腺瘸毒乙肝病毒e抗原乙肝病毒表面抗原化学名称缩略语英文全称对应中文structure—functionrelationship构效关系acyclicnucleosidephosphonates开环核营膦类似物N，N—dimethylformamideN，N一二甲基甲酰胺sodiumhydride钠氯9一【2一(phosphonomethoxy)ethyl]derivatives9，(2。膦酰甲氧乙基)瞟呤

3、类ofpurme衍生物tyrosine—methionine—asparticacid—aspartic酪氨酸．蛋氨酸．天门冬氨acid酸．天门冬氨酸基序独创性声明本人声明所里交昀学位论文是我个人在导痔指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他入已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本入承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：印瓣蟹期：渊善年善月丫基学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文

4、的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阕。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。褓密的学位论文在解密后适黑本授权书)学位论文作者签名：印唬瓠导癫签名：纠‘f日期：训年6月丫日日期：砂P年／月多日取代嘌呤类似物的设计、合成及抗瘸毒活性研究摘要慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒引起的慢性、进展性、致死性疾病。我国是HBV病毒性翳炎的商发区。一直以来，核营类似物拉米夫定作为首选药物

5、耀于临床治疗乙型肝炎，但是随着用药时闻的延长，拉米夫定显示出严重的耐药性和肝毒性。近年来，开环核苷膦类似物的9·(2一膦酰甲氧乙基)嘌呤类化合物PME类衍生物由于具有较好的抗病毒活性，耐药率低，且高效低毒，因此得到了广泛的重视。阿德福韦酯作为开环的核苷膦类似物之一，在整个临床前和临床研究中，其强效和安全性已经得到广泛的认可，于2002年上市用于治疗HBV，其化学结构包含有腺嘌呤为碱基、直链醚键的侧链、磷酸及双毗呋醋等典型特征。临床研究数据表明阿德福韦具有较强的抑制HBVDNA复制的作用，抗耐药性强，显著优点是对拉米夫

6、定应用后出现的YMDD变异株(包括YVDD和YIDD变异)病毒有很强的抑制作用，强度不低于对野生株的作用。长期应用阿德福韦治疗慢性HBV，能显著降低cccDNA水平，为循序渐进的清除感染细胞里的HBV病毒痒并清除受感染细胞带来希望。因此，阿德福韦既可用于对拉米夫定耐药的患者，也可以用于对拉米夫定不敏感的患者，且阿德福韦治疗剂量10mg／d相关的毒副作用很低。不过，随蓿近几年研究的深入，发现阿德福韦在高裁量下有一定的肾毒性，也有文献报道阿德福韦酯在体内被酶水解释放出阿德福韦，特戊酸和甲醛，当服用高剂量阿德福韦酯时，特戊

7、酸可能会降低血清中的肉毒碱，而治疗剂量范围内产生的甲醛，其毒性可以不需考虑。本文通过分析总结开环核昔膦类似物的构效关系，以阿德福韦为先导能合物，采用生物电子等排设计理论，设计N．6位替换成巯基取代物或氮取代物，同时8位引入氮杂的6．取代巯基．8壤

8、【杂嘌呤碱基骨架，采取保留磷酸基和引入双三氟乙基酯及乙酯三种形式。设计了三条反应路线，共合成了19个未见文献报道新囊二合物。首先以三氯化磷为起始原料，试图经过酯化、羟甲基化、磺酸酯化、烃化四步反应得到隧标化合物。本路线在研究的初期并未取得成功，经红外图谱确证发现第二步反应没

9、生成目标中闯体。因此在此基础上设计了路线二：分剐以5一氨基4，6．二氯嘧啶及三氯化磷为起始原料，经过烃化反应，环含反应、羟甲基化、卤代、酯化等合成得到目标化合物。第二军医文学硕士学位论文在最初尝试引入双三氟乙基藤的合成方法时，意外得到了新的磷酸酯交换结构，此结梅经核磁氢谱、质谱及红外光谱确证为未见掇道新酶磷酸结梅形式，嚣前已合成2个该类结构分子