紫苏醇衍生物的设计、合成及抗癌活性研究

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1、沈阳药科大学博士学位论文紫苏醇衍生物的设计、合成及抗癌活性研究姓名：惠子专业：药物化学导师：董金华研究员二零一四年五月TheDoctoralDissertationofShenyangPharmaceuticalUniversityDesign，SynthesisandAnti-tumorActivityofperillylalcohol1●』●derlvatlVeSMajor：MedicinalChemistrySupervisor：Prof．Jin—huaDONGMay2014鞣籁紫苏醇衍生物的设计、合成及抗癌活性研究单位：沈阳药科大学代码"10163姓名：惠子专业：药物化学

2、学位类别：博士指导老师：董金华职称：研究员评阅人：张亮人职称：教授仲伯华评议人．0孟繁浩研究员职称：教授程卯生教授赵临襄教授胡春教授孙铁民教授学位论文完成日期：2014年5月答辩委员会主席：孟繁浩答辩时间．02014年6月计：学位论文139页表格12个插图20个沈阳药科大学博士学位论文紫苏醇衍生物的设计、合成及抗癌活性研究研究生姓名：惠子导师姓名：论文评阅人：答辩委员会委员：&、嘻崭强雩申请学位级别：博士论文提交日期：2014年5月毛确级专业名称：药物化学论文答辩日期：2014年6月关于学位论文独立完成和内容创新的声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得

3、的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得任何教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：惠．寺签字日期：伽l绰／,月13日学位论文版权使用授权书论文《紫苏醇衍生物的设计、合成及抗癌活性研究》系剑药王捏学院药物他堂专业赶(作者姓名)在沈阳药科大学攻读博士学位而完成的作品。本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权沈阳药科大学可

4、以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密口，在口三年佑五／年解密后适用本授权书。2、不保密商。(请在以上相应方框内打“寸’)作者签名：惠亍导师签名日期：纠1年钥l；日日期：孔I垆年f月I弓日沈田药型太堂簋±堂位论室目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯i第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·11．1先导化合物紫苏醇的化学研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11．2紫苏醇药理及作用机制的研究进展⋯⋯··⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯·21．3紫苏醇的临床试验研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯71．4紫苏醇类似物及衍生物的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一71．5小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··10第二章目标化合物的设计与合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·112．1目标化合物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一112．2目标化合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一20第三章活性评价与机理探讨⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯253．1目标化合物的体外抗肿瘤活性及构效关系讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··253．2目标化合物E5的抗肿瘤机制的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32第四章实

6、验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·374．1化学实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯374．2药理实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55第五章结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··58参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯60致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··70个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯71附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一72沈田药型太堂簋±坐位论室捅墓摘要紫苏醇是来源于植物的异戊二烯萜类挥发油，是为数不多的既有癌症预防又有癌症治疗作用的天然产物之一。紫苏醇具有良

7、好的抗肿瘤作用，而且毒性小、不易产生耐药性。但紫苏醇在体内代谢迅速，口服给药生物利用度低，因而限制了其临床应用。本实验室对柠檬烯和榄香烯衍生物的研究发现，增加化合物的极性有利于抗肿瘤活性的提高。因此，本论文拟在紫苏醇结构中引入含氮基团，希望能获得抗肿瘤活性强，毒副作用小的新颖化合物。本文以紫苏醇为先导化合物，在保持其分子骨架的前提下，以紫苏醛为起始原料，首先合成了紫苏醇、7．乙基紫苏醇、7．甲基紫苏醇和紫苏酸甲酯四个母核，再以各种取代的胺基对其进行结构修饰，共设计合成了5个系列6