聚乙二醇—聚乳酸-β-环糊精的合成及其作为药物载体的性能研究

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1、分类号：TB324密级：天津理工大学研究生学位论文聚乙二醇．聚乳酸．13．环糊精的合成及其作为药物载体的性能研究(申请硕士学位)学科专业：应用化学研究方向：生物医用高分子材料作者姓名：朱明冉指导教师：高辉副教授2014年2月ThesisSubmittedtoTianjinUniversityofTechnologyfortheMaster’SDegreeSynthesis0fp0lyethyleneglycol·polylactide—p—Cyclodextrinsfordrugdelivery_B

2、yMingranZhuSupervisorProfessorHuiGaoFebruary,2014独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁盗墨墨盘至或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：靖硼融如签字日期：刮牛年2月玎日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解

3、墨盗墨兰盘堂有关保留、使用学位论文的规定。特授权墨盗墨兰太至可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编，以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复本和电子文件。(保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名：粕融{坤导师签名：毒蜉吣签字日期：洲c}年d月订日签字日期：沙々年C)月订日摘要多肽和蛋白质类药物多数是亲水性大分子药物，在体内对强酸敏感且易被酶降解，存留时间太短，不易透过肠粘膜，生物利用度低，常需反复给药，给患者造

4、成精神痛苦和经济负担。因此，开展多肽、蛋白类生物大分子药物缓释制剂的研究具有非常重要的意义。阿霉素(DOX)具有很好的抗癌活性，然而其细胞毒性很高，应用受到限制。因此研究纳米粒子作为DOX的药物载体同样具有非常重要的意义。我们分别使用线型聚乙二醇(MPEG8K，Mn=8,000)、四臂聚乙二醇(4armPEG，Mn=10000&20000)为大分子引发剂，用辛酸亚锡(Sn．oct)为催化剂，用熔融聚合的方法合成了一系列不同分子量和不同臂数的聚乙二醇．聚乳酸共聚物(MPEG．PLA&4armPEG．P

5、LA)，进一步将PEG—PLA末端羟基羧基化生成PEG．PLA—COOH。用对甲基苯磺酰氯与B．环糊精反应将环糊精6位羟基活化并使之与7",--胺反应生成乙二胺环糊精(CDen)。最后将CDen与PEG．PLA．COOH偶联合成PEG—PLA．13．CD。对所合成的共聚物使用傅利叶红外光谱(FT-IR)、核磁共振(NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)、示差扫描量热(DSC)等进行表征。用非水滴定法测定PEG．PLA—COOH末端羧基取代率。将所合成的PEG—PLA和PEG．PLA—B—CD溶于二氯甲烷／

6、氯仿中，取一定量的牛血清白蛋白(BSA)水溶液滴入到高分子的有机溶液中，用超声的方法将其乳化，构建反相胶束。用动态光散射(DLS)测定反相胶束的粒径(200nm．300nm)，用扫描电子显微镜(SEM)验证反相胶束的形态。通过比较反相胶束在氘代氯仿中的核磁共振氢谱和高分子在DMSO—d6中的的核磁共振氢谱，证实了反相胶束具有亲水内核和疏水外壳的核．壳结构。通过反相胶束对BSA包封率的测定发现，PEG．PLA．p．CD反相胶束对BSA的包封率和载药量远远高于PEG．PLA。以双蒸水为释放介质，研究了高

7、分子组成、结构和环糊精等因素对BSA释放的影响。随后，将BSA进一步转移到生物相容的油酸乙酯中。最后测量释放七天的水相中BSA和用作对照的BSA溶液的圆二色谱，证实从反相胶束释放出来的BSA保持完整的二级结构。运用透析法使上述合成的高分子自组装成胶束并包载抗癌药物阿霉素(DOX)。用DLS研究了包载DOX的胶束和空白胶束的粒径，阐述了高分子组成、结构对胶束粒径的影响。释放实验证明，在pH为7的缓冲溶液中DOX几乎不释放，在pH为4的缓冲溶液中胶束对DOX的释放速度平缓。由于癌细胞的pH值低于正常细胞

8、，因此该方法在抗癌药物的控制释放中具有一定的应用前景。关键词：反相胶束，给药系统，p一环糊精，蛋白质，PEG-PLA，阿霉素AbstractMostofthepeptideandproteindrugsarehydrophilicmacromolecules．Theyarewellknownfortheirtherapeuticpotentialinvariousdiseases．However,considerablehurdlesneedtobeovercomeb