msi-hs结直肠癌差异表达分子的筛选及其在免疫治疗中的意义

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1、第二军医大学博士学位论文MSI-H／S结直肠癌差异表达分子的筛选及其在免疫治疗中的意义IdentificationoftheDifferentiallyExpressedMoleculesinMSI．H．／sColorectalCancerandtheirEffects0ⅡImmUnotneraDVIV研究生黄晓辉导师曹雪涛合作导师万涛专业医学免疫学培养单位第二军医大学免疫学研究所第二军医大学免疫学研究所二。一三年六月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中

2、特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作槲：耋日期：刎够月劣日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据

3、库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：日鞲：如疹年S只埸日导锄彬目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19日IJ舌“⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一19第一部分MSI．H／S结直肠癌细胞模型的建立⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21第二部分MSI．H／S结直肠癌细胞模型中差异表达分子的筛选及验证⋯⋯34第三部分MSI．I-I／S结直肠癌免疫治疗预后相关机制探讨⋯⋯⋯⋯⋯⋯53第四部分不同微卫星状态下肿瘤抗原表达差异的验证及对于结直肠癌患者预后的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯70总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯iiOiO0⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯82参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯84综述⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．88致{射⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯103MSI．I-I／S结直肠癌差异表达分子的筛选及其在免疫治疗中的意义摘要结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，全世界范围内结直肠癌的发病率，在男性及女性中分别处于恶性实体肿瘤的第3位和第2位【1】。最新研究表明2012年美国结直肠癌新发展病例数和死亡率均居第3位【2】。由于结直肠癌发病隐匿，初次就诊的患者近30％发现肿瘤转移，目前对于转移性结直肠癌的患者，化疗仍然是这部分患者的主要治疗手段，但由于肿瘤患者的个体差异性及不同患者的肿瘤异质性，尤其是近年来肿瘤细胞耐药现象的不断出现，使得结直肠

6、癌的预后疗效并不显著。因此，如何提高结直肠癌患者的临床疗效一直是肿瘤治疗领域的核心问题之一。分析肿瘤患者预后的相关生物学标志物，探索对某种治疗方式敏感患者的共同特征，对不同患者采用不同的治疗方式，即肿瘤的个性化治疗，对提高结直肠癌患者的临床疗效，具有重大意义。目前治疗的个性化已成为目前肿瘤治疗学的一个新的特征与发展方向【3】。微卫星不稳定性(Microsatelliteinstability，MSI)是结直肠癌重要的发病机制之一【41，MSI作为结直肠癌的预后标志的研究，日益受到关注嵋1。研究发

7、现高频微卫星不稳定(High．frequencymicrosatelliteinstability，MSI-H)的结直肠癌患者，其与低频微卫星不稳定(Low-frequencymicrosatelliteinstability，MSI—L)及稳定型(Microsatellitestability，MSS)的相比，病理特点主要是肿瘤多位于近端结肠、黏液腺癌多见、分化较差，但却有相对较好的预后【6西】。对于这类MSI．H特殊的结直肠癌患者深入研究后发现，其体内由于处于基因外显子区域的微卫星序列反复突

8、变，进而引起蛋白质的读框突变，最终导致机体产生异常的多肽片段，这些异常多肽片段更易激发机体的抗肿瘤免疫应答反应[10-131。研究还发现，其肿瘤微环境中免疫相关的调控因素更有利激发免疫系统，进而促进了免疫系统功能发挥[14-201。我们在以树突状细胞瘤苗(APDC)联合化疗治疗转移性结直肠癌的II期临床研究中，对部分临床样本进行了微卫星状态的分析，在初步筛选出的18例MSI．H患者，其中APDC联合化疗组中10例MSI．H，其中8例的临床疗效为部分缓解(Partialresponse，PR)，2