培哚普利叔丁铵盐...-审定授权

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN101514180B*(12)发明专利(10)授权公告号CN101514180B(45)授权公告日2012.08.01(21)申请号200810033721.7CN1429835A,2003.07.16,说明书摘要,说明书第1页第2段,实施例6.(22)申请日2008.02.20审查员王明哲(73)专利权人上海医药工业研究院地址200040上海市北京西路1320号(72)发明人钟静芬方涛郭晔堃时惠麟(74)专利代理机构北京市金杜律师事务所11256代理人徐雁漪谢燕军(51)Int.Cl.C0

2、7D209/42(2006.01)A61K31/404(2006.01)A61P9/12(2006.01)A61P9/04(2006.01)(56)对比文件WO2007085933A2,2007.08.02,说明书第[0004]-[0005]、[0019]段第12-13行、[0022]段，实施例3.US4914214A,1990.04.03,说明书第1栏第20-35行,实施例3.权利要求书1页说明书4页附图1页权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称培哚普利叔丁铵盐的Ⅰ晶型及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种培哚普利叔丁

3、铵的I晶型，所述I晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2θ为：9.0，9.4，11.0，15.3，15.7，16.6，20.6，21.0，22.1，24.2和27.8。本发明还公开了该I晶型的制备方法、含有该I晶型的药物组合物以及该I晶型在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。CN101514180BCN101514180B权利要求书1/1页1.培哚普利叔丁铵盐的I晶型，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。2.权利要求1所述的培哚普利叔丁铵盐的I晶型的制备方法，其特征在于该方法包括将培哚普利叔丁铵溶解在丁酮中，冷却、分离、烘干，得到

4、培哚普利叔丁铵的I晶型，所述溶解的温度为20～80℃，所述冷却的温度为-50～30℃，所述烘干是于常压或减压，暴露在空气或采用惰性气体保护条件下，在20～80℃下烘干。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气或氩气。4.药物组合物，含有权利要求1的培哚普利叔丁铵盐的I晶型和可药用的赋形剂。5.权利要求1的培哚普利叔丁铵盐的I晶型在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述心血管疾病为高血压和心力衰竭。2CN101514180B说明书1/4页培哚普利叔丁铵盐的I晶型及其制备方法技

5、术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体说，涉及培哚普利叔丁铵盐的新晶型I晶型、其制备方法、药物组合物以及用途。背景技术[0002]培哚普利叔丁铵(Perindoprilerbumine)(I)是由法国Servier公司开发的一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，用于治疗心血管疾病，尤其是治疗高血压和心力衰竭，1988年在法国首次上市。其化学名为N-[(1S)-(1-乙氧羰基)-丁基]-L-丙氨酰-(2S，3αS，7αS)-八氢吲哚-2-羧酸叔丁胺盐。[0003]其英文名为：(2S，3α，7αS)-1-[(S)-N-[

6、(S)-1-carboxybutyl]alanyl]hexahydro-2-indolinecarboxylicacid，1-ethylester.tertbutylamine.(1:1)[0004]其结构式如下：[0005][0006]培哚普利叔丁胺有多种晶型，专利文献中共报道了七种晶型，有α、β、γ、δ、ε、ζ、η。[0007]在WO01/87835和CN1328259C中报道了α晶型及其制备方法，它以乙酸乙酯为溶剂制得。[0008]在WO01/87836和CN1328260C中报道了β晶型及其制备方法，它以二氯甲烷或乙酸乙酯为

7、溶剂制得，冷却方式和α晶型不同。[0009]在US2003/0158121、WO01/83439和CN1328258C中报道了γ晶型及其制备方法，它以氯仿为溶剂制得。[0010]在WO04/113293和CN1812971C中报道了δ和ε晶型及其制备方法。ε晶型是于34-35℃下，从含有1.5-2.5％(v/v)水的叔丁基甲基醚中结晶获得；δ晶型是于33-38℃下，从含有0.9-1.4％(v/v)水的叔丁基甲基醚中结晶获得。上述二种晶型在温度和水分控制上较严格，否则得到的会是混晶。[0011]在WO07/092758中报道了ζ和η晶

8、型及其制备方法，ζ形不稳定，于研钵中研磨可转成η形。[0012]由于国内外市场对于培哚普利叔丁铵的需求量很大，因此进一步开展培哚普利叔丁铵新晶型的研究仍有很高的经济应用价值。发明内容3CN101514180B说明书2/4页[0013]