钙离子钙调蛋白依赖性蛋白激酶ⅱγ(camkⅱγ)体内外促进结直肠癌细胞增殖的作用及其机制研究

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1、蛊王缝迥蛋自筮戆性蛋鱼邀鳖兰致(￡垒丛墼致!篮凼处论文作者签名：缝聋指导教师签名溺论文评阅人1：趱蟠堕鱼颦缝瞰叠皇兰匿变J评阅人2：燃垂堡蝉驾墅燧盐匿皇二匡碹．评阅人3：遂旦垃垂堡啦拯趟章塞二L匿莲函评阅人4．评阅人5：答辩委员会主臁赴筮垫邀驾丛鲨塑匿宝主薹蜜委员1：l堕丝墨蜂通达望盟＆．曼兰垦豳委员2：鸳生塑丝蚴函些望匿塑委员3：委员4．委员5：答辩日期：垄竖：兰：当浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，

2、论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝婆太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：徐聱签字日期：侧弓年r月≯1日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝婆太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝婆太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在

3、解密后适用本授权书)学位论文作者签名：导师签名：签字日期：伽吗年岁月叫日签字日期：谪乡年歹月∥y日浙江大学硕士学位论文致谢三年的研究生生涯即将结束了，在此向所有关心帮助我的老师、同学与家人表示最诚挚的谢意!感谢导师于晓方教授的培养，您严谨的治学态度、坦荡的胸怀、对科研求实创新的态度永远是我学>-j的榜样。衷心感谢徐荣臻教授在我研究生三年期间对我学>-j、实验和生活上的帮助，您敏锐严谨的科研思维，对科研一丝不苟、热情执着的态度深深地影响着我，是我科研的启蒙老师，也是我今后做科研的学>-j的楷模。您教导我们要经得

4、起大浪淘沙，做最闪亮的金子，对于我今后工作学>-j都有深远的意义。感谢肿瘤研究所的老师，郑树教授渊博的学识，张苏展教授严谨活跃的思维是我们年轻学生学习的榜样。感谢董琦老师、彭佳萍老师、方永明老师、吕庆华老师、葛维挺老师、余捷凯老师们对我实验的无私帮助。感谢张旭照师兄、虞英姿师姐、齐海燕师姐、陈婷师姐、古莹师姐、周虹、甘宜超、唐劲奋、谢莹莹、柴守杰、钱盈盈等在实验与生活上对我的帮助。感谢我的室友、我的好朋友们在学>-j和生活上对我的关心、支持与帮助。感谢我论文评审的各位专家教授，感谢各位评审专家的宝贵意见。感谢

5、我的家人在我求学生涯中对我的支持，使我顺利完成学业。浙江大学硕士学位论文中文摘要钙离子腐调蛋白依赖性蛋白激酶IH(CaMKIb／)体内外促进结直肠癌细胞增殖的作用及其机制研究浙江大学医学院肿瘤学硕士研究生徐菲导师于晓方教授、徐荣臻教授中文摘要【研究背景】结直肠癌是人类常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织WHO的GLOBOCAN2008数据显示，在世界范围内，结直肠癌已经成为第四大常见肿瘤。2008年的新发病例大约有一百二十万，死亡病例有六十万。在中国，根据GLOBOcAN2008的数据显示，结直肠癌在男性和女

6、性中均为第五大常见恶性肿瘤，死亡率也在所有恶性肿瘤中排第五位。尽管对于结直肠癌的治疗已经有了很大的进步，放射治疗和化学治疗也越来越普遍，但是对于发生了局部浸润和转移的患者治疗疗效仍然不乐观，发生转移的患者的五年生存率要低于10％。因此，进一步发现结直肠癌的治疗靶点以及阐明其作用机制对于提高结直肠癌患者的生存率、改善结直肠癌的治疗效果将具有非常重要的意义。钙离子／钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKs)是一类具有丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶活性的激酶家族，其通过钙离子信号通路来调节多种细胞的生存与活性。钙离子与广泛表达的

7、钙调蛋白相结合，使其发生构象改变，促进钙调蛋白与不同的CaMKs结合，从而能使CaMKs发生构象改变，导致酶的活化。CaMKs包括CaMKI，II，IV和K，其中研究的最多的是CaMKII，CaMKII又包括CaMKIIa，p，丫和6四种亚型。研究表明CaMKII与多种恶性肿瘤如白血病、骨肉瘤等的发生发展有着密切的关系，然而其与结直肠癌的关系尚未有文献报道。本实验对CaMKIb[促结直肠癌增殖的作用进行了较系统的体内和体外研究，体外研究发现CaMKIll,可以促进结直肠癌细胞的细胞生长与克隆形成，荷瘤裸鼠II

8、浙江大学硕士学位论文中文摘要实验也证实CaMKII),有促进结直肠癌细胞在体内增殖的作用。研究发现，CaMKIl7促进NFr．B通路中的IKK磷酸化，IKK激活后可以磷酸化Ir．B从而促使Ir,B降解，使其与NFrJ3P65分离，P65进核增加，从而促进细胞增殖。总之，本研究证实，结直肠癌细胞中存在着CaMKIl7的高活化状态，而CaMKIl7的高活化可以通过促进NFr,_B信号通路的激活而促进结直