7-氨基头孢烷酸反应结晶过程研究

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1、天津大学博士学位论文7-氨基头孢烷酸反应结晶过程研究姓名：王水申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：王静康20050601天津大学博士学位论文摘要7．氨基头孢烷酸(7一a／11i110一cephalsporanicacid，简称7-ACA)是用于生产半合成头孢类抗生素的重要母核。随着头孢类药物市场的扩大，对7-ACA的需求量迅速增长，同时对7-ACA的质量也提出了更高的要求。结晶单元是决定产品质量的关键步骤，本文对7-ACA反应结晶过程进行了系统的研究。利用TREOR90指标化程序对7-ACA结晶产品粉末衍射数

2、据进行指标化，确定了晶胞参数、所属晶系及空间群；用分子设计软件Cerius2计算得到7-ACA晶胞空间结构，采用BFDH模型和AE模型对7-ACA理论晶习进行预测。通过红外光谱及粉末衍射数据分析，表明在酸性和碱性结晶条件下制备晶体的微观结构和化学组成相同。通过SEM和粒度分析仪对酸性和碱性结晶条件下结晶样品聚结度进行研究，考察了在酸性结晶条件下搅拌速率对7-ACA聚结度的影响；通过对酸性结晶条件与碱性结晶条件下样品的SEN照片的灰度分布研究，发现两种结晶条件下7-ACA晶体形态符合分形结构特征；利用盒子维法求得两种

3、结晶条件下的样品的分形维数，根据晶体结构的分形维数对聚结过程机理进行推测。实验测定了浆液中7一ACA颗粒的Zeta电位，得到7-ACA颗粒Zeta电位等电点，然后对晶体颗粒表面带电性质进行推测。利用毛细管升高法，测定了在酸性结晶条件和碱性结晶条件下样品对丙酮和水的润湿性，再结合两种样品的X射线粉末衍射和红外衍射图谱，对晶体表面的官能团做了相应的推测。结晶热力学是决定结晶收率的基本依据。本文应用光透消光法测定了7．ACA在纯水以及丙酮．水混合溶剂中的溶解度，并考察了温度，pH值及溶剂配比对溶解度的影响。对7-ACA在

4、丙酮．水混合溶剂中溶解度通过R-K方程与肋方程进行关联，通过线性和非线性最小二乘法回归得到模型参数。实验研究了酸性条件和碱性条件下介稳区宽度，考察了加入晶种对介稳区的影响。利用浓度与pH值的关系测定了7-ACA电离常数pKI与pK2，同时计算得到不同温度下7-ACA等电点。结晶动力学是结晶操作和结晶器设计与放大的基础。本文对7-ACA结晶过程进行了理论分析，根据结晶过程的特点同时结合过程的可操作性，利用间歇动态法对7-ACA反应结晶过程的动力学进行了实验测定；确定了7-ACA反应结晶过程晶体成核、生长和聚结速率方程

5、。在热力学和动力学研究的基础上，根据粒数衡算方程，结合质量衡算方程，建立了7-ACA反应结晶过程的数学模型，并利用数值方法对模型进行模拟求解。以模型计算与实验研究相结合的方式研究了温度、搅拌速率、7-ACA溶液流加速率及晶种加入对7-ACA晶体产品的粒度分布、晶习及产品质量的影响，提出了7-ACA反应结晶过程新工艺，并确定了经验优化操作时间表。至今未见有同样研究内容在国内外的杂志上报道。关键词：7-ACA反应结晶结晶热力学结晶动力学聚结光透消光法分形润湿天津大学博士学位论文摘要ABSTRACT7-amino-cep

6、halsporanicacid(7-ACA)isanimportantintermediateinthemanufactureofsemisyntheticcephalosporanieantibiotics．Withtheincreasingdemandforcephalosporinsandhigherquality7-ACAinrecentyears，therequirementof7-ACAwasincreasedcorrespondingly．Crystallizationprocessisthecrit

7、icalstepofdecidingthequalityofproduct．Inthisthesis，thereactivecrystallizationprocessof7-ACAwasstudiedsystematicallybothinexperimentandtheory．Byindexingthe7-ACApowderX-raydiffractiondatausingindexingprogramnamedTREOR90，thecrystalMillerindicesandcrystalsystemwer

8、edetermined．Thecrystalspacelatticeof7-ACAWascalculatedbyrunningPolymorphincommercialsoftwareCerius2．Thetheoreticalcrystalhabitof7-ACAwaspredictedbyBFDHandAEmodelrespectively．Ithasb