glp-1对ages诱导的血管内皮细胞损伤的拮抗作用及机制研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号博去学位论文ＧＬＰ－１对ＡＧＥＳ诱导的血管内皮细胞损伤的挖抗作用及化制研究－Ｔｈｅａｎ化ｏｎｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧＬＰ１ａｇａｉｎｓｔ化ｅｄａｍａｇｅｏｆｇｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＡＧＥｓ？—．孙急稱导师姓名蔡德鸿教授陈巧教授专业名称内科学内分泌代谢专业培养类型学术型论文提交日期２０１５年３月南方医科大学２００９级博±

2、学位论文ＧＬＰ－１对ＡＧＥＳ诱导的血管内皮细胞损伤的括抗作用及机制研究ｍｅｃｈａｎ－Ｔｈｅａｎｈｏｎｉｓ村ＣｅｆｆｅｃｔａｎｄｉｓｍｏｆＧＬＰ１ａａｉｎｓｔｔｈｅｇｇｄａｍａｅｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＡＧＥｓｇ课题来源：广东省自然科学基金资助项目Ｓ２０１１０１０００２０７４）（专业違称内科学内分泌代谢专业学位申请人孙慧琳指导教师蔡德鸿教授／陈宏教授答辩委员会主席薛耀明教授答辩委员会成员严励教

3、授裴剑浩教授李万根教授姚斌教授论文评饲人双盲评阅２０１５年３月８日广州＾＾博壬学位论文ＧＬＰ－１对乂ＧＥｓ诱导的血管内皮细胞损伤的括抗作用及祝制研究博壬研究生：孙慧琳指导教师：蔡德鸿摘要研究背景（ＡｄｖａｎｃｅｄｌｃａｔｉｏｎｅｎｄｏｒｏｄｕｃｔｓＡＧＥｓ血髓基化终末产物ｇｙｐ，）在糖尿病多种管并发症的发生、发展中起重要作用。病理浓度的ＡＧＥＳ通过激活氧化应激，诱（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｅｎｓｅｃｉｅｓＲＯＳ）生脱从而破坏内皮细胞功能，进而在

4、导活性氧ｙｇｐ，糖尿病血管并发症的发生１、发展中起重要作用。新型降糖药膜高血糖素样肤－－（ＧｌｕｃａｏｎｌｉｋｅＰｅｔｉｄｅ１ＧＬＰ１可通过降低血糖，改善微环境而间接保护内皮ｇｐ，）细胞，也可通过受体或非受体依赖性途径直接改善内皮功能，抑制动脉粥样硬化（ＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＡＳ）的发生、发展。，ＧＬＰ－１国外研究发现１通过降低内皮细胞的纤溶酶原激活物抑制因子－ｈＰｌｉ（ａｓｍｉｎｏｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈ化ｉｔｏｒ１ＰＡＩ１）、血管粘附分子（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａ

5、ｄｅｓｏｎｇ，－－ｌＩＣＡＭ－１Ｖｃｄａｓｃｕｌａｒｌ汪ｄｈｃｓｉｏ打ｅｃｕｌｅＶＧＡＭｌ）的水平ｍｏｌｅｃｕｌｃｍｏｌ，减少高，，：ＧＬＰ－１凝状态和炎症反应对内皮的损伤。此外，研究还发现呈剂量依赖性降低一－（ＰｒＡＧＥＳ诱ＲＯＳ水平Ａｏｔｅｉｎ导下内皮细胞的；蛋白激酶内皮型氧化氮合酶－－－ｄｏ化ｄｋｉｎａｓｅＡＥ打ｉａｌｎ化ｉｃｏｘｉｄｅｓｙｍｈａｓｅＰＫＡｅＮＯＳ）信号通道是ＧＬＰ１抑制，一ＧＬＰ－ＡＧＥＳ诱导的细胞损伤、促进内皮细胞增殖的重要作用机制么１还可通；过环

6、麟酸腺昔／蛋白薇酶Ａ（ＣｙｃｌｉｃＡｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ／ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡＩ摘要ｓｓｔｅｍｃＡＭＰ／ＰＫＡ）信号途径减少烟酷胺腺嘿吟二核昔酸酸（Ｔｒｉｏｓｏｒｉｄｉｎｅｙ，恤ｐｈｐｙｎｕｃｌｅｏ加ｅ，ＮＡＤ阳）合成，从而降低肾血管内皮细胞氧化损伤。研究目的建立ＡＧＥｓ诱导的人腕静脉内皮细胞（Ｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌｖｅｉｎｅｎｄｏ也ｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＨＵＶＥＣｓ）模型－１ＡＧＥ，探讨ＧＬＰ是否具有括抗Ｓ诱导的氧化应激从而保护血

7、－ＡＤＰＨ－ＰＫＡ－ＮＯＳ管内皮细胞的作用，并探讨ＧＬＰ１是否可通过Ｎ、ｅ信号途径发挥抗氧化。、抗调亡及抗线粒体损伤的作用研究方法１．人巧静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣｓ）的分离、培养及鉴定。标本均来源于广东药学院附属第一医院妇产科正常足月妊娠新生儿胳带经０１％Ｉ、消毒、冲洗、．的型胶原酶消化收集等步骤得到分离的细胞。分离后接°５ｂｏｎｄｉｏｘｉｄｅＣ〇）种细胞于培养瓶，置３７Ｃ、％二氧化碳（Ｃａｒ培养箱中培于，２养。待细胞生长融合达８０％Ｗ上时，进行消化传代，取生长良好的第３代细胞用于鉴

8、定。使用免疫巧光法检测内皮细胞的标志物第ＶＩＩ因子相关抗原Ｖｏｎ（Ｗ＇ｌｌｌｅｂｒａｎｄｆａｃｔｏｒｖＷＦ。，）２．建立ＡＧＥＳ诱导的ＨＵＶＥＣｓ氧化损伤模型，探讨ＡＧＥＳ对内皮细胞的损伤作用。－牛血清白蛋白（ＢｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎＢＳＡ）与Ｄ葡萄糖溶于ＰＢＳ中，避，光僻育