microrna-31靶向gprc5a负向调控外周treg细胞的研究

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1、上海交通大学博士学位论文MicroRNA-31靶向Gprc5a负向调控外周Treg细胞的研究MicroRNA-31NegativelyRegulatesPeripherallyDerivedRegulatoryTCellGenerationbyRepressingGprc5a作者姓名：张凌云学号：0127109048指导老师：王宏林研究员学科专业：免疫学申请学位：博士培养单位：基础医学院答辩日期：2015年4月29日上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所

2、取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果:对本文的研究做出重要牡献的个人和集体,均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名:氵狠堀画臼期:汤

3、9年牟月∫‘日ˉⅡ0Ⅱ∷·Ⅱ∵∷¨Ⅱ·Ⅱ亠∷∷△罴●Ⅱ0冖眇Ⅱ=艹←∮F¨●f严卜’r∷●oi∵ˉ●iⅡ:∷∷ˉˉⅡ¨0〕j哕卜渭瑕叩呷晖荤咫s。。·ˉˉ?Ⅱ暂呼△。△

4、Ⅱ=△=¨上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留

5、并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□,在_年解密后适用本授权书。本学位论文属T不保密山亻“(请在以上方框内打V”)学位论文作者签名:姒磁白日期:加s年够月陷日日期:冽r年轳

6、‘日上海交通大学博士学位论文MicroRNA-31靶向Gprc5a负向调控外周Treg细胞的研究中文摘要调节性T细胞（Treg）的失调与多种自身免疫性疾病相关，其重要的机制是外

7、周产生的适应型或者诱导型调节性T细胞（pTreg）数量不足而导致Treg所介导的免疫应答作用减弱。pTreg的分化需要TCR信号的激活以及细胞因子TGF-1和IL-2的共同作用。然而，调控pTreg产生的关键性内在机制尚未明确。有文献报道，维甲酸可以通过核内维甲酸受体（RARs）及维甲酸X受体（RXRs），调控相关基因的表达，从而影响细胞的增殖、分化和存活。虽然有关维甲酸可以促进pTreg细胞分化的研究早有报道，但是对于维甲酸怎样促进pTreg产生的相关机制尚不明确。我们发现在TGF-1诱导分化的Treg细胞中m

8、iR-31表达下降，同时可以被FoxP3下调，从而负向调控naïveCD4+T细胞向iTreg细胞分化。我们构建了CD4+T细胞条件性敲除miR-31的小鼠，对其诱导EAE疾病模型后，病情较对照组明显减轻。我们进一步研究发现miR-31的靶基因Gprc5a（Gprotein-coupledreceptor，familyC，group5，memberA），miR-31可以通过与Gprc5a3’UTR区域结合从而影响Gprc5a的表达，Gprc5a的缺失会减弱机体内naïveCD4+T细胞向pT-/-reg细胞的分化能力

9、，Gprc5a小鼠诱导EAE模型后，病情加重。基于维甲酸在pTreg分化能力方面的重要作用，我们研究发现miR-31和其靶基因维甲酸诱导蛋白Gprc5a在iTreg分化方面起着重要的调节作用，揭示了在表观遗传方面调控iTreg分化的新机制，并可能为自身免疫性疾病提供新的靶标。关键词：Treg，自身免疫性疾病，miR-31，Gprc5a，FoxP3I上海交通大学博士学位论文MicroRNA-31NegativelyRegulatesPeripherallyDerivedRegulatoryTCellGeneration

10、byRepressingGprc5aAbstractDysfunctionalFoxP3+regulatoryT(Treg)cellsareidentifiedinseveralautoimmunediseasesincludingmutiplesclerosis(MS).OneoffailuresofTregcell-mediatedimmunoregulationisinadequatenumbersofTregcellsthatmaybeduetodefectiveinductionofadaptiveorin

11、ducibleTreg(pTreg)cellsintheperiphery.pTregcelldifferentionrequiresTCRsignalingandthecytokinesTGF-1andIL-2.However,keyintrinsicfactorscontrollingthepTregcellinductionremain