莲心总碱在大鼠体内代谢产物鉴定及药代动力学研究

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1、分类号：学校代码：１０１４０密级：公幵学号：４０３１５３２０１５？ＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ硕士学位论文ＴＨＥＳＩＳＦＯＲＭＡＳＴＥＲＤＥＧＲＥＥ莲心总碱在大鼠体内代谢产物鉴定论文题目：及药代动力学研究ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆＴｏｔａｌＡｌｋａｌｏｉｄｓｏｆＬｏｔｕｓＰｌｕｍｕｌｅｉｎＲａｔｓ英文题目：论文作者：韩栋年指导教师：陈长兰教授

2、专业：药物化学完成时间二〇一八年五月：辽宁大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立完成的。论文中取得的研究成果除加以标注的内容外，不包含其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果，不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中进行了标注，并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。■学位论文作者签名年ｔ月ｉｆ日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使

3、用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权辽宁大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。同时授权中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国博士学位论文全文数据库》和《中国优秀硕士学位论文全文数据库》并通过网络向社会公众提供信息服务。学校须按照授权对学位论文进行管理，不得超越授权对学位论文进行任意处理。保密

4、（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在“”括号内划Ｖ）＾授权人签名：指导教师签名：＾７一曰期：＞年月２（曰曰期：力￥年少月％１）沒ｔ申请辽宁大学硕士学位论文莲心总碱在大鼠体内代谢产物鉴定及药代动力学研究IdentificationofMetabolitesandPharmacokineticsofTotalAlkaloidsofLotusPlumuleinRats作者：韩栋年指导教师：陈长兰教授专业：药物化学答辩时间：2018年5月24日二○一八年五月·中国辽宁摘要摘要莲心总碱是

5、睡莲科莲属植物莲子心的生物碱有效部位，主要成分为双苄基异喹啉类生物碱结构的甲基莲心碱，莲心碱和异莲心碱，具有降压、降糖，治疗神经退行性疾病等广泛的药理活性。在本研究中，采用硅胶及大孔吸附树脂柱色谱法从莲子心中分离制备得到莲心总碱，并首次采用HPLC/Q-TOF-MS技术，鉴定了灌胃给药莲心总碱后大鼠血浆，尿液和粪便中的3个原型成分及其13个代谢产物，推测了莲心总碱在大鼠体内可能发生的代谢途径，并对原型成分及其2个主要代谢产物进行药代动力学研究。本研究为莲子心活性单体及总碱的临床以及应用提供正确的数据基础

6、和科学依据，并为探索发现活性代谢产物奠定了理论和技术基础。主要内容和结果如下：1.采用硅胶柱色谱结合D101大孔吸附树脂柱色谱法，从莲子心中分离纯化得到莲心总碱，采用高效液相色谱方法进行含量测定，最后的结果显示，制备得到的莲心总碱纯度大于95%。2.采用HPLC/Q-TOF-MS技术色谱分析方法，通过与已知三种标准品生物碱比较保留时间和分析MS裂解规律，从大鼠灌胃给予莲心总碱后的血浆，粪便，尿液中鉴定了3种原型药物和13种主要代谢产物。其中，甲基莲心碱，莲心碱和异莲心碱通过与标准品的保留时间和相关的质谱

7、信息比对进行鉴定，其它代谢产物通过Massfragment和Masshunter软件进行初步推断。其中，除莲心碱和异莲心碱去甲基化代谢产物外，其余11种代谢产物未见文献报道，根据一级、二级质谱信息首次在大鼠体内检测到。。根据以上的13个代谢产物，推测了莲心总碱在大鼠体内可能的代谢途径。3.以粉防己碱为内标，采用HPLC/Q-TOF-MS法测定大鼠血浆中三种原型生物碱及莲心碱和异莲心碱葡萄糖醛酸化代谢产物的浓度，并进行了方法学确证。其中，采用半定量法测定莲心碱及异莲心碱的葡萄糖醛酸化代谢产物在大鼠血浆中的

8、浓度，。流动相为乙腈-水（0.1%FA）系统梯度洗脱，甲基莲心碱、莲心碱及异莲心碱在0.00025~5µg/ml范围内呈良好的线性关系。在对检测方法学进行验证的过程中，日内和日间精密度均小于15%，其中莲心碱的准确度在-2.4%~5%，甲基莲心碱的准确度在-1.6%~2%，异莲心碱的准确度在0.5%~4.8%，3种检测物及内标粉防己碱在大鼠血浆中的提取回收率均高于86.0%。基质效应在95.4~113.2%范围内。3种生物碱的稳定性检测条件