藤黄酸HPMA聚合物前体药物的合成、表征及靶向性研究

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1、分类号：校图书馆统一编制单位代码：10140密级：公开学号：4031532013硕士学位论文藤黄酸HPMA聚合物前体药物的合成、表征中文题目：及靶向性研究StudiesonsynthesisandcharacterizationofGambogic英文题目：acid-HPMAcopolymerandstudyontargetingproperty论文作者：李圣男指导教师：陈烨研究员专业：药物化学完成时间：二○一八年四月申请辽宁大学硕士学位论文藤黄酸HPMA聚合物前体药物的合成、表征及靶向性研究Studiesonsynthesisandcha

2、racterizationofGambogicacid-HPMAcopolymerandtargetingproperty作者：李圣男指导教师：陈烨研究员专业：药物化学答辩日期：2018年4月二○一八年四月·中国辽宁辽宁大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立完成的。论文中取得的研究成果除加以标注的内容外，不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中进行了标注，并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学

3、位论文作者签名：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权辽宁大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。学校须按照授权对学位论文进行管理，不得超越授权对学位论文进行任意处理。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）授权人签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日摘要摘要为了克服传统化学药物治疗癌症由于药

4、物本身缺乏靶向性而在体内随机分布引发严重的不良反应，本课题设计并研发一种新型具有高效、低毒、高选择性的主动-被动双重靶向抗癌聚合物胶束前药，实现药物在肿瘤组织中的富集和释放，继而杀死肿瘤细胞。课题选用亲水性的聚合物胶束载体N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）与广谱抗肿瘤药物藤黄酸（GambogicAcid，GA）以及靶向性分子D-半乳糖（D-Gal）/叶酸（FA）通过水解型连接臂酯键以及酰胺键偶联，形成两种具有不同靶向性的两亲性高分子共聚物，即D-半乳糖修饰的藤黄酸-HPMA聚合物前药（HPMA-D-Gal-GA）和叶酸修饰的藤黄酸-

5、HPMA聚合物前药（HPMA-FA-GA），在水中以分子间作用力为驱动力自组装成球形的核-壳结构，除了赋予其靶向功能之外，也增加药物溶解度，降低其毒副作用，外壳对药物起保护作用，提高药物的稳定性，并且达到缓释的目的。利用紫外-分光光度法测定藤黄酸聚合物胶束的聚合度，通过红外分光光度（IR）、核磁共振氢谱（1HNMR）、质谱（MS）进行结构确证，通过凝胶渗透色谱（GPC）、透射电镜（TEM）、扫描电镜（SEM）、激光粒度仪等对自组装聚合物胶束的表观分子量、表面结构、粒径、电位等方面进行表征；在此基础之上，通过小鼠组织分布实验进行高分子共聚物的

6、靶向性研究，评价其的靶向性。通过MTT实验检测藤黄酸聚合物胶束对K562细胞、H460细胞、MKN45细胞及GIST882细胞的细胞毒性，建立皮下接种S180腹水瘤细胞小鼠模型，评价其体外抗肿瘤活性。制得的两种藤黄酸聚合物胶束前药以及其中间体经过红外分光光度（IR）、核磁共振氢谱（1HNMR）、质谱（MS）分析确证其成功合成。通过紫外-可见分光光度法测定HPMA-D-Gal-GA和HPMA-FA-GA的聚合度分别为7.5±0.1684mol%、9.5±0.2137mol%；经GPC测定HPMA-D-Gal-GA的表观分子量为17144Da，

7、PDI=1.8478，HPMA-FA-GA的表观分子量为27729Da，PDI=1.0566，表明两种高分子聚合物分子量分布较窄；TEM、SEM观察聚合物胶束的形态均一，其中HPMA-D-Gal-GA呈分散开的表面光滑的类球形结构，HPMA-FA-GA呈交联状的类球形结构；经过激光粒度仪检测HPMA-D-Gal-GA粒径范围在200nm-430nmI摘要之间，电位-15mV，HPMA-FA-GA粒径范围在490nm-700nm之间，电位25mV，说明两种胶束体系结构均比较稳定；细胞毒性结果表明，HPMA-D-Gal-GA对K562细胞、H4

8、60细胞、MKN45细胞及GIST882细胞的IC50值按GA计分别为0.21、1.94、1.17、0.36μg/mL，HPMA-FA-GA对K562细胞、H460细胞、MKN4