基于综合毒性作用模式分类构建有机化合物对大型蚤急性毒性qsar模型

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1、＇犬嫂＂２？大爱ＤＡＬＩＡＮＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ工醒硕士享位论文ＭＡＳＴＥＲＡＬＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ＜ＯＩＩ基于综合毒性作用模式分类构建有机化合物对大型蚤急性毒性ＱＳＡＲ模型工程领域ＰＭＳｌ作者姓名乔显亮副教授丰旨导教师＿＿２０６答辩日期＿—Ｊ—专业硕士学位论文基于综合毒性作用模式分类构建有机化合物对大型蚤急性毒性ＱＳＡＲ模型ＱＳＡＲＭｏｄｅｌｓｆｏｒＡｃｕｔｅＴｏｘｉｃｉｔｏｆＯｒａｎｉｃ

2、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓｔｏｙｇｈｎ￣ＤａｐｉａｍａｇｎａＢａｓｅｄｏｎａＣｏｍｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｏｄｅｏｆｐＡｃｔｉｏｎＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：刘羽晨作者姓名：士工禾呈学禾斗、专业环：３１３１８０１１学号：乔显亮指导教师完成日期：２０１５．６．１大ｉｔ嫂工大含ＤａｌｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ大连理工大学学位论文独创性声明作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。尽

3、我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他巳申请学位或其他用途使用过的成果一。与我同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。学位论文题目：基于综合毒性作用模式分类构建有机化合物对大型蚤急性毒性ＱＳＡＲ模型作者签名：日期：年月Ｉｆ日大连理工大学硕士学位论文摘要化学品对水生生物的毒理信息是化学品风险评价和优先污染物蹄选的关键指标之一一。毒理信息通常

4、通过毒理实验获得，然而传统的毒理实验往往存在些弊端，如耗费，违背动物实验３Ｒ原则等，大量的人力财力。因此发展替代动物实验的预测方法具有重要意义－ＳＡＲ。定量结构活性关系（Ｑ）能够基于化合物的分子结构参数对其理化性质、环境行为参数和毒理学效应进行预测，是目前应用较为广泛，被认为有应用前景的技术之一。化合物的毒性作用除受化合物结构的影响外，还同化合物与受体之间的相互作用有关，因此，基于毒性作用模式（ＭＯＡ）构建水生生物急性毒性ＱＳＡＲ模型是目前较为认可的研究方法，８。本文基于多种毒性ＭＯＡ对化合物进行

5、分类以大型圣４小时半数效应浓度（五ＣｓＧ）为毒性终点，依照经济合作与发展组织（ＯＥＣＤ）提出的有关ＱＳＡＲ构建和使用ＡＲ模型，导则构建了化学品对大型圣急性毒性的ＱＳ，对模型性能和应用域进行了表征对模型机理进行了解释。主要研究内容和结果如下：（１）选取９６１个化合物的大型圣急性毒性数据，根据Ｖｅｒｈａａｒ等提出的分类机制将ＭＬＲ化合物分成五类，釆用多元线性回归（的方法构建了化合物对大型虽急性毒性的）ＳＡＲ模型。非极性麻醉剂，极性麻醉剂和反应活性类化合物的决定系数分别为０．７８３Ｑ，０．７２３和０。，

6、验证集决定系数仅．７７１，模型结果较好特殊反应类化合物的模型结果较差为０．２１７。由于Ｖｅｒｈａａｒ分类方法的局限性，较多的化合物不能够被分类，导致这些化合０．５３６物所构建的模型决定系数仅为，模型结果较差。一（２）为进步提高模型结果，综合了Ｖｅｒｈａａｒ等，Ｒｕｓｓｏｍ等，ｖｏｎｄｅｒＯｈｅ等，Ｎｅｎｄｚａ等和Ｂａｒｒｏｎ等人的毒性模式分类方法，将上述化合物分成三类并构建ＱＳＡＲ模型。结果表明模型的拟合度，与ｅｒｈａａｒ分类方法构建的模型相、稳健性和预测能力较好基于Ｖ比模型性能得到了提升。从模型使

7、用的描述符来看，疏水性对麻醉类化合物的影响较大，而反应类化合物和特殊反应类化合物受化合物的极性、原子的电荷属性和分子的３Ｄ立体结构特征如大小、形状、对称性等影响较大。（３）使用遗传算法（ＧＡ）和支持向量机（ＳＶＭ）分别构建了线性模型和非线性模型。结果表明使用ＧＡ构建的线性模型，在描述符蹄选约６９％的描述符与ＭＬＲ模型相同，模型效果也基本相近。使用ＳＶＭ构建的模型，模型效果并没有显著提升。－关键词：定量结构活性关系（ＱＳＡＲ）；急性毒性作用模式；－－Ｉ基于综合毒性作用模式分类构建有机化合物对大

8、型蚤急性毒性ＱＳＡＲ模型ＱＳＡＲＭｏｄｅｌｓｆｏｒＡｃｕｔｅＴｏｘｉｃｉｔｙｏｆＯｒａｎｉｃＳｕｂｓｔａｎｃｅｓｔｏＤａｈｎｉａｇｐｍａｎａ一ＢａｓｅｄｇｏｎａＣｏｍｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｏｄｅｏｆＡｃｔｉｏｎＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｐＡｂ