程序性坏死在小鼠实验性脊髓损伤后继发性损伤中的作用及机制研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号博壬学位论文程序性坏死在小敲实验性脊髓损伤后继发性损伤中的作用及机制研究Ｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｎｅｃｒｏｐ化ｓｉｓｉｎ化ｃｏｎｄａｒｙｉｎｊｕｒｙａｆｔｅｒｅｘｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｉｎａｌｃｏｒｄｉｎｕｒｉｎｍｉｃｅｐｐｊｙ￣＾￣■－—１■！．．！刘明导师姓名杭春华教授专业名称外科学（神经外科）培养类型学术型论文提交日期２０巧年３月２０日博去学位论文南方医科大学２０１２级博击学位论文程序性坏死在小鼠实验性

2、脊髓损伤后继发性损伤中的作用及机制研究Ｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｎｅｃｒｏｔｏｓｉｓｉ打ｓｅｃｏｎｄａｒｉｎｕｒａｆｔｅｒｐｙｊｙｅｘｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｉｎａｌｃｏｒｄｉｎｕｒｉｎａｄｕｌｔｍｉｃｅｐｐｊｙ课题来源：国家自然科学基金学位申请人刘明导师姓名杭春华教授专业名称外科学培养类型学术型培养层次博去研究生所在学院第一临床学院南京军区南京总医院答辩委员会主席韩晓冬教授答辩委员会委员刘宁教授陈建教授刘宏毅教授成惠林教授２０１５年５月０９日广州

3、博去学位论文程序性坏死在小鼠实验性替髓损伤后继发性损伤中的作用及机制研究博古研巧生：刘明指导教师：杭春华摘要研宛背巧：脊髓损伤是一种常见的高致残率的神经系统疾病，在世界范围内的发病率－／大约是２５０９０６百万人，其中美国的发病率最高。在中国据不完全统计，现有截擁患者约４０万人，且每年新增约１万人。脊髓损伤主要见于年轻男性（发病高峰为３０岁），常见的病因包括车祸外伤、工伤事故、运动损伤、坠落、暴力袭击和战伤等。脊髓损伤常导致持续的器官功能障碍和永久的神经功能缺损，严重影响患者生活质量，而且需要高额的治疗和护理费用，给家庭和社

4、会带来沉重的负担。尽管每年有大量的资金和人力投入到脊髓损伤的基础和临床研究中去一，但收效甚微，到目前为止临床上仍缺乏有效的治疗药物，如果能找到种有效的治疗脊髓损伤的药物或研究方向将具有重大的意义。脊髓损伤后的病理生理过程主要包括原发性损伤和继发性损伤，其中原发性损伤主要是指不可逆的机械性损害，如出血和伤灶细胞（包含神经元、少突胶质细胞和内皮细胞等）被机械性破坏；而继发性脊髓损伤主要包括兴奋性中毒、、氧化应激缺血、炎症反应、离子平衡和调ｔ等。上述这些病理生理过程最终都将引起细胞死亡，进而造成脊髓功能障碍。脊髓损伤后永久性的神经功能障碍由两者共

5、同作用所造成的。因原发性损伤不可逆，也无法控制，所Ｗ目Ｉ中文摘要前对脊髓损伤的研究都集中在继发性损伤。通过对继发性损伤机制的深入了解，找到新的调控範点进而减轻继发性损伤，从而促进脊髓功能恢复是当前研究的难点和热点、。而脊髓损伤后继发性损伤的病理生理过程中最基本和核屯的问题就是细胞死亡，所Ｗ对脊髓损伤后神经细胞死亡机制的研究具有重大的意义。一通常我们认为细胞的死亡方式有Ｈ种类型：调亡，自睡和坏死。调亡是种细胞皱缩，染色质浓缩、核碎裂和调亡小体形成为主要特征的细胞死亡方＂＂式自嘘是由Ａｓｈｆｏｒｄ和Ｐｏｒｔｅｒ在１９６２年发现细胞内有自己吃

6、自己的现；一象后提出的，表现为自旌小体形成的种细胞死亡方式，主要是存在于机体的自我调节，实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新；坏死的典型特征。表现为细胞体积增大，细胞器肿胀，质膜破裂长久Ｗ来坏死都被认为是无序的、不可逆的并且无法被调控，所［＾＾脊髓损伤后细胞死亡的研巧大多数是关于调亡和自随的。然而近十余年来越来越多的证据表明一部分坏死像稠亡一样具有可调控的一机制。首先些研究发现在使用半腕氨酸蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）抑制剂后能使肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）诱导的细胞调亡转而发生细胞坏死；２０００年Ｈｏｌｌｅｒ等发现死亡受体Ｆａｓ在受体相互作用蛋

7、白１（ＲＩＰ１）激活的情况下通过Ｆａｓ和死ｔ受体结ｃａ一合可Ｗ引起不依赖ｓｐａｓｅ的非调亡性的细胞死亡。这些研究表明部分坏死可一能和调亡样是按照某种程序发生的，是可调节的。２００５年Ｄｅｇｔｅｒｅｖ等合成一－ｅｃｒｏｓａ－了种小分子物质Ｎｔｔｉｎ１（Ｎｅｃ１），其可Ｗ特异性抑制ＴＮＦ诱导的细胞坏＂＂一一死，并将这种不同于般细胞坏死的模式称作ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ，它般被译为程序性坏死。自此程序性坏死被用来描述这类由受体介导、不依赖ｃａｓａｓｅ蛋白酶、ｐｅｃ－高度调节的并具有典