白杨素联合顺铂促进肿瘤细胞凋亡作用研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号博壬学位论文白杨素联合顺巧促进肿瘤细胞调亡作用硏究Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｙｓｉｎａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ李欣导师姓名邹飞教授专业名称劳动卫生与环境卫生巧养类型学术型论文提交日期２０１５年４月１８日南方医科大学２０１１级博±学位论文白杨素联合顺伯促进肿瘤细胞调ｔ作用研究Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｙｓｉｎａｎｄｃｉｓｐｌ

2、ａｔｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ〇ｎ９９：Ｎｏ．８１２课题来源：国家自然科学基金青年项目０４广东省自然科学基金：Ｎｏ．９１５１０３０００３００００国家自然科学基金项目：Ｎｏ．８ｌ２７２ｌ８〇国家重点基础研究发展计划：Ｎｏ．２０１２ＣＢ５１８２００学位申请人李欣导师姓違邹飞专业違称劳动卫生与巧境卫生培养类型学术型培养层次博壬所在学院南方医科欠学公共卫生热带医学学院答辩委员会主席董军教授答辩委员会委员黄汉林教

3、授刘建军教授蔡青春教授孟晓静教授年月曰广州博去学位论文白杨素朕合顺钻促进肿瘤细胞调ｔ：作用研究博±研究生：李欣指导教师：邹飞摘要研究背景目的及意义顺钻是常用的肿瘤化疗物质，顺钻与ＤＮＡ结合形成链内和／或链间链加合一物造成遗传物质的损伤，诱发系列信号蛋白的改变，启动复杂的诱导细胞死亡的机制：如ｐ５３活化、ｐ３８ＭＡＰＫｓ和／或ＪＮＫｓ活化，ＮＦｋＢ抑制等。在顺钻诱导肿瘤细胞死亡的过程中ｐ５３的作用非常重要。ｐ５３可Ｗ诱导转录依赖和非转录依赖的调亡。ｐ５３转录依赖细胞调亡是指

4、ｐ５３作为转录因子被活化后调节下游调亡相关基因的表达从而影响洞亡；ｐ５３非转录依赖细胞铜亡是ｐ５３蛋白本身在产生后可Ｗ直接被转运出核，作用于线粒体或线粒体膜上的调亡相关－ｃ－ｘ蛋白（Ｂｌ２，Ｂｃｌｌ）引起细胞调亡。细胞内ｐ５３的水平在静息状态下都维持在５３较低水平，ｐ蛋白形成后就与ＭＤＭ２结合由细胞核输出到细胞质，被ＭＤＭ２滞留在细胞质中继而泛素化蛋白酶降解。而反过来ＭＤＭ２的水平受到ｐ５３调控，－个负反馈环形成于ＭＤＭ２与比率ｐ５３之间，保持了ＭＤＭ２与ｐ５３蛋白之间的恒定。在受到外界损伤如顺钻等的刺激后，ＤＮ

5、Ａ受损引起ｐ５３磯酸化，ｐ５３的憐酸化破坏了它与ＭＤＭ２的结合，使ｐ５３释放出来，然后磯酸化的ｐ５３从细胞质转移进入细胞核，与相应的启动区域结合，发挥其转录依赖和／或非转录依赖的诱导细胞调亡的生物学功能。．一种天然多酪类物质黄丽是，广泛分布于水果、蔬菜等植物中。研究发现黄丽类物质具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生理和药理功效。体内外试验和Ｉ中文摘要流行病学研究都证明摄入大量的黄丽类物质会降低许多肿瘤的发病风险。通常认为黄丽类化合物是肿瘤预防或临床多药联合应用方案的理想物质。白杨素一ｈ－（ｃｒｓｉｎ）

6、是在中草药、蜂蜜及蜂胶中含量丰富的种黄丽类物质，化学名５７ｙ，？５７－出ｆｌ二哲黄丽（出ｈｏｘａｖｏｎｅ。、，虽，ｙｙ）具有多种生物学功效如抗炎抗氧化等然分子机制还不明确，但近年己有学者在动物试验和体外研究中观察到白杨素及一其衍生物具有定的肿瘤预防、抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞调亡的潜能。我们已有的研究也发现证实了白杨素可Ｗ提高多种人类肿瘤细胞对新型抗肿瘤ＴＲＡ－ａ药物肿瘤坏死因子相关调亡诱导配体（ＩＬ）和肿瘤坏死因子ＴＮＦ的敏感性，提高这两种抗肿瘤药物诱导调亡的能力。相关的研究都提示我们白杨素具有作为抗肿瘤物质的潜能

7、。白杨素作为肿瘤防治药物单独使用，存在着使用剂量高，毒副作用大的缺点，弱化甚至失去了其作为天然产物健康安全的优势和意义。如果白杨素ｔＵ小剂量甚至食物用量与其它抗肿瘤药物联合应用，则既能保持其安全健康的天然优势，又可充分发捆其抗肿瘤的生物学功效。已有研究观察到抗肿瘤药物联合黄厕类物质染料木素（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、栅皮素（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ、木犀草素）（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）等均能有效增强药物对肿瘤细胞的杀伤力。送种将自然界尤其是食物中的天然成分应用于肿瘤辅助治巧的思路，既传承了祖国医学食疗的理念又因天然物质来源丰富、安全

8、健康、应用方便等优势成为发掘新的化疗药物的理想领域。顺钻的耐药性是其临床应用的最大障碍。顺钻的耐药性实质上是顺钻诱导肿瘤细胞涧亡的失败一。