探究甲氧头孢中间体的合成研究及头孢替坦前体探索

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1、浙江工业大学硕士学位论文甲氧头孢中间体的合成研究及头孢替坦前体探索姓名：王影申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：金宁人；赵德明200804浙江丁业大学2008届硕士学位论文甲氧头孢中问体的合成研究及头他替灿前体探索甲氧头孢中间体的合成研究及头孢替坦前体探索摘要本文简述了p．内酰胺类抗生素中头孢菌素的发展概况，介绍了头孢替坦及前体的合成路线，重点综述了以7-ACA为原料化学合成甲氧头孢关键中间体7p．氨基．70【．甲氧基．3．(1．甲基．1H．四唑．5．硫甲基)．3．头孢烯．4．羧酸二苯甲酯(7．MAC)及合成过程中的其它中间体，以及关

2、键原料二苯基重氮甲烷(DPM)和对甲基苯硫氯(TSC)的合成路线和方法。在合成技术上，对合成DPM的各种氧化剂进行了系统研究，开发出以双氧水为氧化剂高效、清洁的制备DPM的创新工艺；研究了以7-ACA与5-MMT为原料，在溶剂中通过亲核取代合成基础中间体7-AMCA及用DPM进行羧基保护合成中间体7-DAMC等工艺；经过以7-DAMC为原料三条不同氨基保护路线合成7-MAC的探索试验及筛选比较，建立了合成氨基保护中间体7-DTMC的数学模型；同时探索了使用7-MAC为原料合成头孢替坦前体的工艺路线。研究结果表明：1)成功开发了以双氧水为氧化

3、剂合成DPM的清洁生产工艺，通过正交试验优化后制得纯度94．25％收率90．83％DPM；2)7-ACA在乙酸溶剂中以甲磺酸催化剂得到收率为73．93％、纯度为97．15％的7-AMCA，而使用DPM进行羧基保护获得纯度达97．93％、收率48．72％的7．DAMC；3)合成7．MAC以TSC或芳香醛对7-DAMC氨基进行保护的路线为优选，用TSC对氨基保护合成的中间体7-DTMC，经回归正交组合设计的优化试验后，分别制得纯度97％、收率78％的7-DTMC以及收率为63．51％的7-MAC；4)头孢替坦前体的合成路线应选择7-MAC为原料

4、与溴乙酰溴的缩合水解工艺路线为佳。本文成功研究了以7-ACA和5-MMT为原料经6步反应化学合成关键中间体7-MAC的过程，总收率达17．7％，优化了制备过程中关键原料和部分中间体合成的工艺条件，特别是对污染较重的步骤进行了改进，为工业化生成打下了坚实的基础。关键词：甲氧头孢中间体，头孢替坦前体，合成与探索，7p一氨基-70【一甲氧基-3一(1．甲基．1H．四唑．5．硫甲基)一3一头孢烯．4．羧酸二苯甲酯浙江T业人学2008届硕士学位论文甲氧头孢中问体的合成研究及头他替出前体探索7-MAC，7一对甲苯硫亚氨基-3-(1一甲基．1H．四唑．5

5、．硫甲基)．3．头孢烯．4．羧基酸二苯甲酯7-DTMC，二苯基重氮甲烷DPMIlSYNITHESISOFTHEMETHOXYCEPHALOSPORINSINTERMEDIATEANDEXPLORATIONOFCEFOTETANPRECURSORSABSTRACTInthispaper,thedevelopmentofantibioticsagengtsof13-1actamantibioticswasdescribed．ThesyntheticroutesofCefotetananditsprecursorswasintroducedand

6、puttheemphasisonthekeyintermediate7a_Methoxy一7p—Amino-3-[(1-methyl一1H—tetrazo-5·y1)thiomethyl]．3一Cephem一4一carboxylicaciddiphenylmethylester(7-MAC)，otherintermediates，thekeyrawmaterialsdiphenyldiazomethane(DPM)and4-tolysulfenylchloride(TSC)．Duringthecourseofexplorationabout

7、thesynthetictechnics，themethodsofsynthesizedDPMbyusingthedifferentsortsofoxidantshadbeensystematicallystudiedanditconcludedhydrogenperoxideastheoxidantwasanefficient，cleaninnovationtechnology．Byorthogonaloptimizingexperiments，7-AMCAwassynthesizedbyusing7-Aminocephalosporan

8、icacid(7一ACA)and5-mercapto—l-methyl．1，2，3，4．tetrazole(5-MMT)asthematerialsinthesolventand