探索罗红霉素结晶工艺研究

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1、天津大学硕士学位论文罗红霉素结晶工艺研究姓名：郭志超申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：王静康20030101摘要本课题刈罗红霉紊的结晶热力学、动力学进行了系统的研究；考察了不同溶剂，表面活性剂．及超声波对罗红霉素晶体形态的影响；并找到了消除晶体聚结的方法，，】：发出r，“砩1"¨1叮以与进口罗红霉素晶体产品相媲美的结晶工艺。结晶热力学决定J，结晶过程的最大收率及结晶方案的选取。在热力学研究中，利用失重法测定了岁红霉素在A溶剂．水体系中的溶解度。测定结果丝示，罗红霉素在A溶利，水体系中的溶解度随A溶剂含量和温度的升高而增大；利用激光法测定了罗红霉素在A溶剂。水体系中的超溶

2、解度。分析并计算了馏出物的组成及结晶过程巾汽．液一固三相之间的平衡关系，得出了三相平衡相图。为系统研究罗红霉索结晶过程提供了热力学基础数据。结晶动力学中成核和生长速率的相对大小影响产品的粒度分布，是结晶操作和结晶器设计放大的基础。本文重点研究了过饱和度、悬浮密度、温度和搅拌速率等操作参数对结晶成核和生长速率的影响。利用动力学测试方法中的问歇动态法中的距量燹换处理实验数据，求得了罗红霉素在A溶剂一水体系中的成核速率Bo和生长速率G，通过回归，求得了动力学参数。探讨了超声波对成核动力学的影响，证明了超，}j波引入罗红霉素结晶过程对加速晶核冉勺产生，减小介稳Ⅸ宽度都有良好的效粜，并讨

3、论r超声波影响成核动力学的原因。从实验和模型两方面对罗红霉素的结晶过程进行了较系统的耐f究，通过模型计算指导了构建经验优化操作时间表的实验，得出了经验优化工艺操作时间表。通过优化操作时蚓表的f：艺条件制备出了具有完美晶体形态的罗红霉索品体，通过浚晶体的四圆衍划数据和Cerius2软件研究了罗红霉素的品习及分子空问构型。本实验产品的纯度、CSD，流动性和收率均可与进口产品相媲美，晶体产品的主粒度达到或超过丁进口产品的水平达到了370lam以上(国内产品的粒度为100“m左右)．幽j：晶习的改变和基本消除了结晶产品中的无定形物，产品的纯度达到了98％l2000年英国药典规定)以上(

4、国内产品为95％)，产品的收率也明显高于国内平均水平(93％)。关键词：罗红霉素：耦合结晶；结晶动力学；结晶热力学；超声结晶：晶体形态学。ABSTRACTInthisthesis，thecrystallizationthermodynamicsandcrystallizationkineticsOlRoxithromycinweresystelnaticallyresearchedinmodelingandexperiments；theeffectsofdifferentsolventsandadditivesoncrystalhabitwerestudied；andanewm

5、ethodwasdexelopedtOeliminatetheagglomerationbehaviorofcrystals．Anewtechnologywhoseproducthastheperfectmorphology,andsimilarCSDandpuritytotheimportedRoxithromycincrystalswasdeveloped．ThecrystallizationthermodynamicofRoxithromycininmixingsolventofA—solventandwaterwasstudiedindetail．Thesolubili

6、tyandmetastablezoneofRoxithromycinweredetermined．ThecharacteristicsofcrystallizationthermodynamicswereusedtodecidethemaximumyieldoftheprocessandchoosecrystallizationmethodThevapor-liquidequilibriumdataofRoxithromycininmixturesolventwerealsoadvanced．Crystallizationkineticsisthebasisforunderst

7、andingofthecrystallizationbehaviorandcr)stallizerscale-updesign．Inthispaper,theeffectofsupersaturation，slurrydensity、temperatureandagitationonnucleationandcrystalgrowthwerestudiedAccordingtOthecharacteristicofcrystallizationprocessesofRoxithromycin