试析头孢曲松钠溶析结晶过程研究

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1、天津大学博士学位论文头孢曲松钠溶析结晶过程研究姓名：张春桃申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：王静康20070101中文摘要头孢曲松钠属于俨内酰胺类抗生素，是长效、广谱的第三代半合成头孢菌素，是国内外最畅销的抗感染药物之一。针对国产头孢曲松钠普遍存在的生产规模小、批间产品质量不稳定、结晶精制收率低等问题，本文对头孢曲松钠结晶过程进行了系统研究，为头孢曲松钠结晶精制工艺的工程放大和进一步深入研究提供了基础数据和理论依据，开发的头孢曲松钠溶析结晶新工艺已成功地应用于产业化生产。采用热分析法研究了头孢曲松钠的热不稳定性，建立了头孢曲松

2、钠非等温TG脱水动力学模型，分析了两步脱水过程的最概然机理以及动力学补偿效应；采用M矗lek法建立了头孢曲松钠非等温DSC熟降解动力学模型，模型计算值与实验值一致性好。在实验采集头孢曲松钠X．射线粉末衍射数据的基础上，应用JADE4．0和分子模拟软件Ce：rius2确定了头孢曲松钠晶体的晶胞参数、所属晶系和空间群；基于能量最小化原理确定了头孢曲松钠晶体的空间结构；采用BFDH、AE模型预测了头孢曲松钠晶体的晶习，其中AE模型晶习与实际生长晶习更为相近，呈薄片状；考察了实际生长环境对晶习的影响规律。实验研究了头孢曲松钠结晶热力学性质，采

3、用动态法测定了头孢曲松钠在6种单溶剂体系以及1种双组元溶剂体系中的溶解度，并分别采用经验方程和舳方程建立了头孢曲松钠在单溶剂体系和双溶剂体系中的溶解度模型；根据溶解度特性，筛选了溶剂系统，确定了头孢曲松钠溶析结晶方案；采用激光法测定了头孢曲松钠在A+S双组元体系中的介稳区。基于实验测定的结晶诱导期，估算了头孢曲松钠溶析结晶过程的固液表面张力、表面熵因子，初步推断晶体呈连续生长模式生长；采用分级法建立并求解了头孢曲松钠溶析结晶动力学方程；以粒数衡算方程为基础，结合质量衡算和动力学方程，建立了头孢曲松钠溶析结晶过程数学模型。依据晶体生长习

4、性、介稳区特性、结晶动力学和过程模型模拟分析结果的预示，考察了晶种、结晶温度、结晶液初始浓度、溶析剂流加速率、搅拌强度、脱色活性炭用量等对结晶产品质量、粒度分布和收率的影响，建立了经验最佳操作时间表，达到了提高结晶产品质量、收率和粒度的效果。关键词：头孢曲松钠溶析结晶晶体结构热分析动力学结晶动力学最佳操作时间表ABSTRACTCeihiaxonesodium，whichbelongestofl-lactamantibiotics，isa也irdgeneration，semisynthetic，broad—spectrumcephalo

5、sporin，andhasbeenoneofthemostsalableanti-infectiousdrugshomeandabroad．Systematicstudieshavebeenperformedtoresolvetheproblemsoccurredinthehomeindustrymanufactureofceftriaxonesodium,suchaSlittlemanufacturescale，significantqualitydifferencebetweenbatches，lowyield．Theresult

6、sthatservedaSthebasicdataandimportantfoundationforscalingupandfurtherresearchoncrystallizationofceRriaxonesodiumwereachieved．AnewprocessofdilutioncrystallizationhasbeensuccessfullyusedforindustrymanufactureofceRriaxonesodium，andtheproductquality,yieldandsizewereenhanced

7、muchmorethanthatoftheoldtechnology．Thenon-isothermaldehydrationprocessofceftriaxonesodiumwassystematicallystudiedthroughThermogravimetryfrG)．Thekineticsandthemostprobablemechanismfunctionsofthetwodehydrationstepswereachieved．Thenon-isothermaldecompositionmodelofceftriax

8、onesodiumwasalsoachievedthroughDifferentialScanningCalorimetry(Dsc)byM矗lekmethod,andtheconsistencybetweentheex