(基础医学)表观遗传学

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1、表观遗传学与疾病生物化学与分子生物学系林德馨遗传学（Genetics）：研究生物的遗传与变异的科学。即研究基因的结构、功能及其变异、传递和表达规律的学科。遗传的分子结构基础是核酸，碱基序列的改变引起生物体表现型的改变，这种改变可以从上一代传递到下一代。不同表型相同的基因型Agouti基因甲基化/叶酸没有DNA序列的变化，可发生生物体表现型的可遗传的改变——表观遗传学表观遗传学概述表观遗传改变及其分子基础表观遗传修饰与疾病关系概述1942年沃丁顿（Waddingtong）第1次提出表观遗传学：epigenetics表观遗传现象：基因型未发生变化，表型发生可遗传的改变。

2、DNA序列无变化，基因表达发生可遗传改变。这种改变是由于细胞内除遗传信息以外的其他可遗传物质发生改变。1987年霍利德(Holliday)：2个层面研究基因第一个层面：基因世代间传递的规律，基因结构中遗传信息的变化，即遗传学。第二个层面：生物从受精卵到成体的个体发育过程中基因活性的变化，这是表观遗传学。基因组印迹：genomicimprintingX染色体失活：X-Chromosomeinactivation表观遗传现象：基因组印迹：两个等位基因的差异性甲基化型造成一个等位基因沉默，另一个等位基因保持单等位基因活性。X染色体失活：雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会

3、有一条发生随机失活。1994年，Holliday第三层面：基因表达活性的变化，发生在生物体已分化的细胞中；基因表达的变化可通过有丝分裂的细胞遗传下去。表观遗传与疾病相关。1999年，Wollfe表观遗传学定义：研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达的改变。经典遗传学：基因型的遗传遗传的分子基础是核酸，碱基序列的改变引起生物体表现型的改变，这种改变可以从上一代传递到下一代。表观遗传学：表型的遗传研究基因序列没有发生改变的情况下，基因表达过程发生可遗传的变化，导致表型变化的遗传学分支学科。表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专

4、门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。表观遗传研究进一步促进了遗传学和基因组学的研究。表观基因组学和人类表观基因组计划表观基因组学（epigenomics）：在基因组水平上，研究表观遗传学的变化。人类表观基因组计划（1999年12月）（HumanEpigenomeProject，HEP)：研究人类基因组中表观遗传信息及其与疾病的关系首先绘制不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点图谱。人类表观基因组协会（2003年10月成立）Epigenetics：常见译成：表观遗传学、表现遗传学、后生遗传学、外因遗传学、表遗传学、外区遗传学表观遗传改变及其分

5、子基础染色质DNA或蛋白质的各种修饰（染色质水平的基因表达调控）DNA修饰：DNA甲基化组蛋白修饰：甲基化、乙酰化RNA干扰：RNA识别结合同源互补核苷酸序列。基因组印迹：X染色体失活：一、DNA甲基化（DNAmethylation）：最重要的表观遗传修饰形式，研究最清楚。甲基化位点：CpG中胞嘧啶第5位碳原子DNA甲基转移酶：甲基来源：一碳单位；S-腺苷蛋氨酸；环境和饮食因素：叶酸、B12CH3DNMTdCMPdmCMP(~mCG~)(~CG~)45S-A-Met（一）甲基化位点：5’-CpG-3’中胞嘧啶第5位碳原子1.基因组DNACpG：70％～80％甲基化状

6、态CpG甲基化与基因组稳定性相关。2.CpG岛CpG：CpG岛：CpG双核苷酸局部聚集，形成GC含量较高、CpG双核苷酸相对集中的区域。CpG岛CpG多为非甲基化状态CpG岛CpG甲基化与基因表达抑制相关。转录起始点附近的CpG岛（TSS–CGIs）：（CpGislandsproximaltothetranscriptionstartsiteofgenes）正常组织：TSS–CGIs是非甲基化的，肿瘤组织：TSS–CGIs发生甲基化，与转录抑制相关。转录起始点外的CpG岛（non-TSSCpG）:non-TSS–CGIs多数位于高度重复序列的附近。正常组织：通常呈高

7、度的甲基化。肿瘤组织：甲基化程度降低，降低程度与癌症的严重程度相关。DNA稳定性降低，发生断裂等。CpG岛分类CpG岛的分析Gardiner-Gardenandfrommer定义（http://www.bio-soft.net/sms/index.html）长度大于200bp、GC含量大于50％、CpG含量与期望含量之比大于0.6的区域。该定义将一些重复片段也包含其中。Gardiner-Gardenandfrommer方法（1987）Gardiner-Gardenandfrommer方法（1987）Length=8205-7974+1=232；GC%=(59+5