MDI生产过程的质量控制与检验

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1、MDI生产过程的质量控制与检测方法上海市食品药品检验所陈桂良内容吸入气雾剂简史pMDI产品概述pMDI生产过程的质量控制和方法产品特性检验总结吸入剂发展简史FROM:RespirCare2005:50(9):1139–1149▽理论模型及预测间接测定肺部沉积颗粒大小测定技术和体外测定肺部闪烁扫描法测定肺部沉积药动学和药效学1987年的蒙特利尔协议，禁止了CFC抛射剂的使用。科学进步促进吸入剂的发展▽理论模型及预测第一个雾化剂呼吸道沉积的数学模型在1935年由Findeisen提出，简单地使用9个区域划分肺模型，除上呼吸道外，用7段不同的颗粒直径(0.03m-30m)，假

2、设碰撞、沉积和Brown运动扩散机制，结果发现，当颗粒增大时，沉积的位置向气管近处移动。Landahl修正了Findeisen模型，增加了口腔和咽喉部、肺胞管尘埃区域和几个不同的呼吸条件：模型将呼吸道分为3个区域：鼻咽部、气管支气管和肺区，并用数种呼吸模式对0.01m-100m的颗粒进行计算。全部模型都假设颗粒是球形和密度均一(1g/cm3)、确立了空气动力学颗粒直径的概念。在1963年，基于对切下的多个正常成年人肺的细致研究，Weibel出版了23区域的肺解剖图解，之后被用于很多的理论模型。△△技术操作原则粒径范围AP测定Dae直接测量分级采样器（CI），多级液体冲击采

3、样器(MSLI)层流中惯性粒径分离全部范围：0.1－15μ，但是也因设备的不同而有所变化，分级采样器通常有7－8级，现在的多级液体冲击式采样器有4级＋备用过滤器有有单级采样器/双级冲击式采样器（TI）层流中惯性粒径分离0.1－15μ有有颗粒飞行时间（TOF）加速超斯托克斯流中的颗粒，穿越两探测器之间的时间Aerosizer®：0.2－200μ，有更大的管嘴时可增加至700μ，TSI3603PSD分析仪：0.2－700μ，带3306采样器入口的TSI3321APS®：0.5－20μ无有激光衍射（LD）低角度激光散射全部范围：0.5μ－3mm，但也因设备的不同而有所变化无无相位多

4、普勒粒度分析(PDA)通过几个检测器观测相位转换0.3μ至几百μ。具体范围取决于选择的光学配置，根据测量系统的混合情况，也可以测得1个、2个或3个分向上的颗粒速度--检测器用于观测颗粒与干涉带（由交叉激光束形成）的相互作用。无无△△经口吸入药物的不同吸收途径△TrendsinGlobalCFCEssentialUses△影响MDI质量的因素包装材料药物处方MDI药品气雾剂的基本组成构成阀的各部件的作用构成部分作用密封垫用于容器与阀之间的密封；通常由橡胶制成。金属箍杯状铝制品，将阀各部分固定在一起，以卷边寄固定容器上。主杆阀的移动部分，连接阀与制动器，其设计是为定量室提供进出口

5、，重复加入或喷出一定的剂量。基座提供绕阀主杆的主要密封，通常由橡胶制成。多数的阀有两个基座供定量之用。弹簧在喷雾后，固定阀主杆，并使复位于静置时的位置，可位于定量室内或室外。定量室确定喷出液体的体积，阀的常规体积有25、50、63和100μl可用。气雾剂的处方组成药物、抛射剂组成的系统，该处方中仅含药物和抛射剂。药物可以是溶解或混悬在抛射剂中；药物、助溶剂、抛射剂组成的系统，该系统中加入少量的极性或挥发性的助溶剂以改善药物的溶解或混悬状态。常用的助溶剂有：无水乙醇、丙二醇以及具有挥发性的饱和烃。处方中助溶剂的加入量需要在处方筛选以及优化过程中确定。药物、表面活性剂以及抛射剂组

6、成的系统，在处方中加入表面活性剂主要是使药物更好的混悬在溶剂中，同时具有润滑作用而改善阀门系统的工作性能。常用的表面活性剂有吐温80、司盘85、油酸以及磷脂酰胆碱等。药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂共同组成的系统，这类处方组成使用最多，加入助溶剂有助于增加表面活性剂的溶解性，从而提高处方的物理稳定性。气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。生产前生产中生产后生产环境设备的检测原材料、辅料的质量装置的检测、清洗等重量、检漏、喷雾形状等放行检验稳定性、货架期检验原料药的理化性质密度，颗粒大小分布，颗粒形态学，溶剂化物或水合物，包合物，晶型，无定型，溶解度，水分和

7、/或残留溶剂，微生物限度，pH值和pKa，旋光性等。为保证药物理化性质的重现性，应当建立适当的试验方法和限度来控制一些关键性的药物参数。这些参数应包括药物的颜色，性状（视觉和显微镜下），专一的鉴别，水分，炽灼残渣，旋光度，含量测定，微生物限度，熔点，颗粒大小分布，表面积，晶型，残留溶媒和重金属等。微粉化药物主要用于混悬液的MDIs。由于其颗粒大小分布和晶型（如形状，构成及表面性质等）对产品的重现性具有重要的作用，应特别制订标准。原料药的理化性质药物的相关物质，主要项目为：有机挥发性杂质和／或残留溶媒，重