质子泵抑制剂类药物雷贝拉唑钠的质量控制研究

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1、专业学位硕士学位论文质子泵抑制剂类药物雷贝拉唑钠的质量控制研究TheQualityControlResearchofRabeprazoleSodiumasProtonPumpInhibitors学号：3幽堕指导教师：堂垡塾拯完成日期：呈Q!墨二墨二墨大连理工大学DaliaJlUniversityofTechnology大连理工大学学位论文独创性声明m㈣jjIjj删㈣㈣㈣JJjJ『删Y2416848作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请学位或其他

2、用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。学位论文题目：厦壬丞控剑剂类药塑重丛撞：唑鱼煎厦量控剑盈窒作者签名：—璃j陵立』——一日期：皿年—L月上日人连理jI：大学专业学位硕+学位论文摘要雷贝拉唑钠作为新一代的质子泵抑制剂，其解离常数较大，在壁细胞中可以更快的聚积，解除症状的速度较快，同时它是一种部分可逆的H+依+．ATP酶抑制剂，副作用较小，并且还具有结合靶点较多，较其他药物作用更快、制酸强度更强的优点。由于其在去除疼痛和治疗十二指肠溃疡时的效果尤为突出，因此，雷贝拉唑钠具有较大的市场潜力。本文从雷贝

3、拉唑钠的合成及其质量控制方面对其进行了研究。首先，以2一羟甲基．3一甲基．4．(3．甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐和2．巯基苯并咪唑为起始原料，通过三步反应对雷贝拉唑钠进行了合成，尤其是在由硫醚中间体氧化成雷贝拉唑钠的过程中使用了新的催化体系，提高了反应的转化率，对于工业化生产意义重大。其次，合成了三种常见的相关物质(杂质硫醚中间体、杂质砜以及杂质砜-N．O)，它们的纯度均在99％以上(HPLC)，可以用来作为标准对照品。采用LC—MS／MS技术，运用MIW(多级反应监测)定量方法，建立了检测雷贝拉唑钠及其三种相关物质含量的方法。通过方法学验证，表明雷贝拉唑钠浓度在180n∥mL～1800ng／mL

4、的范围线性良好(r2=0．9992)，三相关物质浓度在0．6ng／mL～15ng／mL的范围线性良好(r2>0．9974)，回收率在94．5％～106．2％，精密度实验RSD“．0％，重现性良好，证明该方法准确可靠。在此方法下，检测了国内五家药厂生产的雷贝拉唑钠及其相关物质的含量。同时，对雷贝拉唑钠进行了有机残留溶剂的检查，采用顶空进样的方法，建立气相色谱定量方法，检查了甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等七种残留溶剂，通过方法学验证，七种有机残留溶剂线性(r2>0．9927)及其精密度(RSD<4．7％)良好，证明该方法准确可靠。最后，参考2010版中国药典、日本药典(16版)

5、以及API标准对雷贝拉唑钠进行了样品性状、溶解度、紫外吸收系数、金属铅的含量的检查，并进行了雷贝拉唑钠的红外谱图对照、拉曼光谱的分析、x．射线衍射对比、1HNMR和13CNMR鉴定以及元素分析的考察。关键词：雷贝拉唑钠；相关物质；合成；质量控制质子泵抑制剂类药物雷贝拉唑钠的质量控制研究TheQualityControlResearchofRabepraZoleSodiumasProtonPumpInhibitorsAbs拉actRabeprazolesodium，asanewgenerationofprotonpumpinhibitors，thedissociationconstantofWh

6、ichisbiggersothatitcanfasteraccumulationinparietalcellsandrelieVesymptomsfaster，atmes锄etimeitssideefkctissmallasapartofthereversibleH+／K+atpaseinhibitor，anditalsohastheadvantagesofmoretargets，fasterandstrongeracidsuppressionef．fect．RabeprazoleSodiumhasgreatma伙etpotential，duetoitspanicularlyprominent

7、ef佗ctinremoVingpainandtreatmentofduodenalulcer．Thispaperstudiedthesynthesisandqualitycontr01ofRabepraz01eSodium．Firstofall，thispapersynthetizedRabepraZ01eSodiumregarding2-(hydroxymethyl)一4-(3一methoxyp