肝细胞肝癌中硫氧还蛋白调控缺氧诱导因子2α的机制研究

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1、分类号：R72．3密级：学位类别：科学学位口专业学位团◎学校代码：1062学号：2010601015学科门类：医学天泮篑科鼻垮T

2、矗NJlN燃嚣蠢leALU黼lV蠢RSl习l-Y博士学位论文DOCTORALDISSERI’ATIoN论文题目：肝细胞肝癌中硫氧还蛋白调控缺氧诱导因子．2Q的机制研究TITLEThemechanismresearchofThioredoxinregulatingHIF-2ainHepatocellularCarcinoma一级学科：临床医学二级学科：肿瘤学论文作者：崔巍指导教师：李强教授导

3、师组成员：张倜尹海芳天津医科大学研究生院二。一三年五月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。Wqr'学位论文作者签名：盟日期：2013年4月30Et学位论文版权使用授权书—‘、本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编

4、入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密口，在年解密后适用本授权书。本论文属于}不保密囵。(请在相对应的方框内打“4”)学位论文作者签名：导师签名：争乞垫同期：2013年4月30同天津医科大学博士学位论文中文摘要原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来虽然针对原发性肝癌的诊治取得了一定进展，但其术后复发、转移仍然是影响肝癌患者预后不良的重要因素。目前发现缺氧是恶性实体肿瘤，尤其是肝癌的典型特征之一，与肝癌的转移关系

5、密切。缺氧诱导因子(HypoxiaInducibleFactor,HIF)在其中扮演了重要角色。缺氧诱导因子．2a(HIF．2a)作为其中重要一员，目前相关研究较少，其在肿瘤中功能仍存争议。而硫氧还蛋白(TxN)作为一类广泛存在于生物体内的抗氧化二硫还原蛋白，在维持细胞氧化还原稳态中发挥作用，同样在肝癌转移中发挥重要功能。鉴于TXN对于HIF．1a的调控作用已被证实，而作为与HIF．1a具有很高同源性的HIF．2a，其与TXN是否存在作用联系尚无报道。本研究主要通过验证TXN以及HIF．2a在人肝癌组织中的表达，以验

6、证二者的相互关系，以及在临床应用中的意义。然后以人转移性肝癌细胞系为模型，明确TXN对HIF．2a的调控作用，以及可能作用机制。本研究旨在从TXN与HIF．2Q在肝癌中的作用为出发点，阐明肝癌发展及转移的机制，为探索肝癌诊治的新靶点提供实验证据。本研究共分为三个部分：第一部分HIF。20r以及TXN在肝癌组织中的表达及其临床意义研究目的：通过分析TXN以及HIF．2a在肝癌标本的表达情况，探索TXN以及HIF．2a的相互关系，以及与临床病理指标的相关性，明确其在肝癌发展及转移中的作用。方法：通过对两个医学中心(天津医

7、科大学肿瘤医院和上海复旦大学中山医院)进行肝癌切除术，并且具有完整随访资料的肝癌患者的肝癌组织标本进行免疫组化染色，根据免疫组化的染色评分将所有HCC病例分成高表达和低表达组：应用统计学方法，研究TXN以及HIF一2a表达的相关性，以及二者的表达水平与病人年龄、性别、肝炎病毒标志物、肝硬化、肿瘤大小、分化、包膜、微血管侵犯、子灶等临床病理特征的关系，以及不同表达TXN以及HIF．2a对患者预后的影响。应用不同转移潜能的肝癌细胞系，以及收集天津医科大学肿瘤医院2012年10月至2013年2月间行肝切除术的肝癌组织标本1

8、6例。应用WesternBlot技术，分别检测新鲜HCC组织中，及不同转移潜能HCC细胞系中的TXN以及HIF．2a的表达情况。结果：336例HCC中，TXN阴性表达85例(25．3％)，低表达75例(22．3％)，天津医科大学博士学位论文中等表达108例(32．1％)。高表达68例(20．2％)；HIF．2a阴性表达55例(16．4％)，低表达123例(36．6％)，中等表达108例(32．1％)，高表达50例(14．9％)。HCC中TXN表达与HIF．2a明显相关(p=0．031)。TXN表达与术前AFP水平，血

9、管侵犯相关；HIF．2a表达与是否伴有乙肝病史，肿瘤直径以及微血管侵犯相关。高表达TXN以及HIF．2a均提示HCC患者预后不良。在HCC伴有肝外转移病例中，TXN表达明显高于不伴有肝外转移病例，二者差异有统计学意义(p=0．036)。WesternBlot结果提示在HCC组织中，TXN以及HIF．2a自肿瘤组织，癌旁组织，远端肝组织大体呈现递