托西酸贝格列汀异构体及杂质的合成

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1、南京犬落专业学位(硕士)论文论文题目：捶酉酸亟整到江显趁签区苤厦鲍金盛作者：王亟专业：化堂王程研究方向：剑药撞盔皇箜堡指导教师：．韭抱塾援二。一一年六月目录一、中英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1二、独立完成与诚信声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5三、第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．6四、第二章托西酸贝格列汀异构体的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．11五、第三章托西酸贝格列汀氯代杂质的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯42六、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．52七、致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．53南京大

2、学研究生毕业论文中文摘要首页用纸毕业论文题目：托酉酸迅揸到江昱构链及鍪厦鳆金盛．丝堂毡至专业Q墨．级硕士生姓名：一一垂敦一指导教师(姓名、职称)．～一韭艳．熬援．一．～中文摘要当人体缺乏胰岛素或者胰岛素不能有效发挥作用或者靶组织细胞对胰岛素敏感性降低时，血液中的葡萄糖不能按正常方式进入细胞内进行代谢，导致血液中的葡萄糖浓度异常增高，从而引发糖尿病。根据发病机理，糖尿病主要分为I型即胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和II型即非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)两种。DPP—IV是体内～种多功能的第二型细胞表面糖蛋白，也就是酶

3、，它主要的作用是分解体内的蛋白质。其中，一种被DPP-IV分解的蛋白质叫做GLP-1(胰高血糖素样多肽～1)，它是由肠道细胞分泌的激素，这种激素能刺激胰岛素、抑制胰高血糖素、抑制胃排空、使胰岛细胞重生。但是，GLP一1只要一被释放到血中，几分钟之内，就会被分解掉，所以不能当成药物来使用。于是开发出了抑制DPP一Ⅳ酶的药物，这类药物可以有效的抑制体内DPP-Ⅳ酶的活性，减少其对GLP—l的降解，从丽提高血浆中GLP一1的含量。为做到安全、有效、质量可控的药品开发方针，论文主要工作是在前期研究中对异构体、杂质就进行了药学部

4、分研究。l、SHR-117887分子式存在多个手性原子，就有多种异构体，根据药品注册管理办法要求，需要对其主要异构体进行研究，本工作由我完成。决定参照SHR—l17887合成路线，采用与其起始原料构型不同的起始原料，来合成SHR-117887的几个异构体。主要问题是反应原料的构型不同是否会影响反应的进行，如有影响，影响的程度有大。带着这个问题开始了本论文的实验研究。首先由构型不同的2个羟基脯氨酸合成了SHR-117887侧链的异构体化合物2个，发现在这种分子量在200左右，构型不很复杂的五元环分子中，构型不同的分子之间

5、反应没有明显的影响。又由本项目组的其它部分那里得到了SHR-117887的主链胺及其异构体，这样我就用SHR-117887主链胺及主链胺异构体，与我合成的SHR-117887侧链及2个侧链异构体交叉缩合，共得到了除SHR-117887外的5个托西酸贝格列汀异构体化合物。在得到5个异构体分子后，对其一做了全面结构解析，其它做了简单分析，证明合成的化合物就是我们的目标产物，公司又对其进行了毒理等方面的相关研究。2、对我们生产的多批SHR-117887杂质情况进行了统计分析，结果表明在样品中含有一个大于0．1％(RRT：I．

6、15)的杂质；在影响因素实验及长期稳定性6个月后，并没有检出其它0．1％以上的杂质。因此，对SHR-117887的杂质研究主要集中在这个大于0．1％的杂质上，经结构分析，认为其是SHR-117887分子中氟取代基位置被氯取代的产物，结构为：ClI—N／弋l于是要合成此化合物，参考SHR-117887合成路线并查阅相关文献，设计了合成路线。首先制得了SHR-117887氯代侧链，然后与SHR-117887的主链胺进行缩合，得到初产物，并经纯化，制得我们预计的化合物，并对其做了全面的结构确证，证明是与我们设计的化合物是同一

7、物质。并与SHR-117887多批化合物中存在的一个大于0．1％的杂质进行对比分析，也证明了此杂质就是氯取代的SHR一117887。南京大学研究生毕业论文英文摘要首页用纸THESIS：SyntheticBesigliptinTosilateisomersandimpuritiesSPECIALIZATION：ChemicalEngineeringPOSTGRADUATE：WangZhengMENTOR：Prof．ZhangYahAbstract：Whenthehumanbodylacksinsulinorinsulin

8、cannotfunctioneffectivelyortargettissuecellsbecomelesssensitivetoinsulin，theglucoseinthebloodcannotgetintocellstometabolisebynormalways，leadingtoabnormalincreaseofthe