内分泌及代谢性疾病的分子机制

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1、第五章内分泌及代谢疾病的分子机制内分泌系统由分泌各种微量化学物质——激素的不同细胞群（内分泌腺）构成。激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体结合，经复杂的信号转导过程，影响靶细胞的代谢、分裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。内分泌细胞功能失常所致激素分泌量改变，均可引起病理生理变化。第一节内分泌及代谢系统的分子生物学特点一、内分泌代谢系统的进化单细胞生物多细胞生物外环境变化内分泌系统调节细胞与细胞间功能上统一细胞对自身供能调节，维持生存与繁衍直接交换信息适应环境改变维持生存与繁殖二、内分泌系统发育的分子调控内分泌细胞群的生长

2、发育遗传信息环境变化信息生命体生长发育诱导细胞分化的信号：存在于胚胎细胞中：EGF、FGF、TGF等对诱导信号产生正确反应转录因子的时空表达程序（一）垂体发育相关的转录因子Pax6(pairedboxgene6)属于发育同源结构域转录因子家族，垂体发育中腹、背侧细胞分离，形成垂体前叶。Pax6缺陷的小鼠：垂体的背腹轴发生腹侧化，生长激素和催乳素分泌细胞减少；促甲状腺素和促性腺激素细胞增加。2.垂体特异性转录因子Pit1(pituitarytranscriptionfactor1,Pit1)控制垂体发育，调节生长激素、催乳素、促甲

3、状腺素等激素的合成。Pit1基因突变：病人缺乏生长激素、催乳素、促甲状腺素3.垂体发育同源Pitx1和Pitx2(pituitaryhomeobox1,Pit1)4.T-box转录因子T-box转录因子基因突变:发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌障碍。（二）胰腺发育相关基因胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌细胞，还有不同的内分泌细胞群。1.胰腺的分泌细胞：α细胞分泌胰高血糖素β细胞分泌胰岛素δ细胞分泌生长抑素PP细胞分泌胰多肽以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性转录因子控制的基因时空差异性表达所致。胰腺发育

4、及关键转录因子内胚层前肠背、腹胰形成上皮内陷管腔前体细胞胰岛腺泡HIxb9启动出现分支IPf1、P48IPf1、Pbx1、P48增殖及形态形成IPf1、Pbx1HIxb9、Ipf1P48分化2.与胰腺发育相关的重要转录因子1）HIxb9在成人胰腺表达，HIxb9基因剔除小鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍，在残余胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少。2）IPf1与胰腺发育相关，IPf1基因剔除小鼠表现胰腺发育障碍。4）Pbx1Pbx1基因剔除纯合子小鼠在胚胎15－16死亡，胚胎性状可见胰腺严重畸形，杂子小鼠成熟个体有胰岛功能不全。3）Pt

5、f1-p48Ptf1-p48（胰岛素-十二指肠分化基因），缺乏Ptf1-p48的胰腺上皮细胞，不再向胰腺发育，而是返回肠上皮。先天性无胰腺患儿是Ptf1-p48突变纯合子。（三）肾上腺、性腺发育相关基因三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点氨基末端均有信号肽结构信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径。2.需经过多层次翻译后修饰3.需在细胞内精确定位与分泌4.需激素分泌与合成调节的协调(SRP)胰岛素原四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制1.激素分子结构和含量异常原因：1）基因（编码区、调控区）突变→mR

6、NA、蛋白质改变2）特异性转录调控因子异常3）激素分泌相关因子异常2.激素靶细胞敏感性异常1）受体数量变化2）细胞内信号转导分子异常蛋白激酶、接头蛋白、蛋白磷酸酶等3）细胞效应相关分子代谢酶、细胞周期调节因子等第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症的分子机制侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素（growthhormone,GH）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对GH不敏感所致。现累计报道：有522种不同类型的侏儒症存在。表6-1侏儒症部分代表性分子异常类型致病基因突变类型突变效应І型垂体性GHGH基因缺失、GH水平低

7、下侏儒症GH基因剪接位点突变Ⅱ型垂体性GH受体第8外显子缺失细胞对GH无反应侏儒症R43X点突变血中IGF水平降低Ⅲ型垂体性PIT1转录因子点突变、移码突变联合垂体侏儒症基因剪接位点突变激素低下Ⅳ型垂体性GH不明，可能在17号有突变形成多聚体GH侏儒症糖尿病的分子机制糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾病，在病因学、病理学和临床诊断治疗都存在极大的异质性。一、糖尿病类型І型糖尿病：胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，与自身免疫反应密切相关,血中胰岛素水平低下，胰岛素治疗有效。2.Ⅱ糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：肌和脂

8、肪组织对胰岛素反应能力降低。二、胰岛素分泌的遗传缺陷大部分І型糖尿病并非遗传性疾病。对少数具有遗传性的糖尿病家系，即常染色体显性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）的致病基因分析，目前至少发现6