新药研发与研发模式探讨

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1、新药研发与研发模式探讨陈代杰（一）新药研发中的me-too1.me-better2.me-new3.3Me之特点Me-too的基本含义是“我要模仿”me-better的基本含义是“我要好些”me-new的基本含义是“我要新的”新药研发之我见结合本人长期的工作和学习体会，对在小分子化学药物的新药研发过程中的me-too、me-better和me-new类创新活动提出一些自己的认识和观点1、新药研发中的me-too类创新me-too类创新活动仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的me-too类创新活动主要特征:关键技术突破和集成创新，

2、即运用一些公知的、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品衡量标准：制造成本产品质量环境友好目的意义：降低对进口的依赖程度迫使进口产品降价出口竞争国际市场利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、看病贵的基本途径，当今中国更是如此一个仿制药大国可能成为制药强国吗1我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染严重的低端仿制药或医药中间体2我们的企业在进行着太多的恶性竞争3我们还不能提供足够多的高端仿制药的生产技术?我们不能成为世界制药强国的主要问题是：当然，要想真正成为制药强国，必须加

3、快创新药物研发的步伐4我们的很多大宗药品由于质量等原因，其市场还被国外产品占领2、新药研发中的me-better类创新基本特征：运用一些公知的、成熟的理论和技术，规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新药在新药研发创新活动中的me-better案例是非常多的，这是一条发现创新药物的重要途径与me-too类新药相比，由于具有物质专利保护，其创新程度大大提高第一个半合成头孢菌素类第一个喹喏酮类第一个他汀类降血脂新药新药的产品树me-better类新药的优势一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变，其临床风险

4、较小，且很多新药已经确立了它们在临床中的地位，具有较好的市场表现因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场研发成本也相应地较低新结构药物发现日趋困难me-better类创新成为主流喹喏酮类：7个β-内酰胺类：7个大环内酯类：2个四环类：1个链阳性菌素类：1个结构修饰的me-better类过去的10年中（95年～06年）有20个新的抗菌药物批准上市，其中结构修饰的me-better类18个，全新结构的2个达托霉素：环脂肽类微生物发酵利奈唑酮：恶唑烷酮类全合成全新结构的药物新结构药物发现日趋困难me-better类创新成为主流新结构药物

5、发现日趋困难me-better类创新成为主流其母体化合物截短侧耳素早在上世纪50年代初已经被发现结构类似物泰妙菌素1978年开始作为动物专用药物,主要用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染瑞他帕林延胡索酸泰妙菌素新药研发中的me-new类创新特征1是以大量的重大基础科学研究成果为支撑从基础到应用新的病因学机制的阐明药物作用靶点的确认筛选模型的建立特征2以独特的资源优势为基础，应用已有筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合物抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆新药石杉碱甲，以及脑血管类新药丁苯肽新靶点导向的药物研发本世纪初约

6、有480个左右作用于分子水平的新靶点被发现随着人类基因组计划的提前完成，预测将发现3000多个新的药物靶点然而，实际上发现的新靶点非常有限，仍约为500个左右因此，发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务寻找多靶点药物是当今的趋势多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自身的理化特点是单一的，不会影响其他药物如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点新靶点药物----抗肿瘤酪氨酸激酶（多种）抑制剂甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate

7、,Gleevec,格列卫)赫赛汀(herceptin，trastuzumab)—单克隆抗体吉非替尼(Gefitinib,Iressa,ZD1839)哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）抑制剂----依维莫司宫径癌——人乳头状瘤病毒(HPV)感染——抗肿瘤疫苗甲磺酸伊马替尼吉非替尼依维莫司新靶点药物----抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂----Vorinostat/SuberoylanilidehydroxamicacidZolinza;默克公司,2006年10月获得FDA批准Istodax/romidepsin;Glouces

8、terPharmaceuticals2009年11月获得FDA批准HDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节Istodax/romidepsinSuberoylanilidehydroxamicacidZ