最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制

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1、最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制蚌埠市食品药品监督管理局宫文武一、微生物知识----什么是微生物二、无菌的基本概念----什么是无菌三、无菌保证要素----如何实现产品无菌微生物知识----什么是细菌微生物知识什么是微生物微生物（microorganism,microbe）是一些肉眼看不见的微小生物的总称。包括属于原核类的细菌、放线菌、支原体、立克次氏体、衣原体和蓝细菌（过去称蓝藻或蓝绿藻），属于真核类的真菌（酵母菌和霉菌）、原生动物和显微藻类，以及属于非细胞类的病毒、类病毒和朊病毒等。微生物知识微生物在地球上

2、几乎无处不有，无孔不入，人的皮肤上，口腔，肠道里都有许多微生物。任意取一把土或一粒土，就是一个微生物世界，在肥沃的土壤中，每克土含有20亿个微生物，即使是贫瘠的土壤，每克土中也含有3－5亿个微生物。空气里悬浮着无数细小的尘埃和水滴，它们是微生物在空气中的藏身之地。哪里尘埃多，哪里的微生物就多。微生物知识微生物按其结构、化学组成及生活习性等分为三大类：原核细胞型：细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体等真核细胞型：真菌非细胞型：病毒噬菌体真菌和细菌大小真菌5μm~50μm细菌0.5~5μm主要成员酵母、霉

3、菌细菌细胞组成酵母是单细胞，其它为多细胞均为单细胞细胞质成份遗传物质(DNA)被双层核膜包裹(真核)，并且还有如线粒体、叶绿体及高卡基体等被膜包裹的细胞器。遗传物质(DNA)祼露并游离于细胞质内(原核)，并且不含有其它有膜细胞器。繁殖方式有性（如大型真菌或无性如酵母），霉菌则二者兼有无性（裂殖）孢子霉菌产生分生孢子（生长繁殖，类似于植物的种子)，虽不耐热，但会飘浮于空气中而难以消除。酵母不会产生孢子。主要只有两个属产生孢子（内生孢子），又名芽孢：Bacillus-芽孢杆菌属和Clostridium-梭菌属，细菌芽

4、孢属于休眠体，一个细菌细胞产生一个芽孢生长条件20-25oC,3-5天30-35oC,1-2天杀灭程度不耐热，但难用消毒剂消毒（因孢子处于漂浮状态）生长态菌不耐热（极个别除外），但形成芽孢后耐热。芽孢杆菌（细菌）蜡样芽孢杆菌（细菌）根霉（Rhizopus)是种真菌，属于接合菌。能产生无性孢子菌丝体的直径约12um黑的是孢子囊青霉是种真菌，属于子囊菌。有的能产生青霉素，救了无数人的命。产生无性孢子。粘质沙雷氏菌的菌落特征沙门氏菌的菌落特征铜绿假单孢菌的菌落特征弗氏志贺氏菌的菌落特征粘质沙雷氏菌的菌落特征微生物生存的

5、环境G+G-微生物无处不在气源性微生物革兰氏阳性菌较多它们可形成芽孢，难以杀灭因此，药品生产需要HVAC水源性则革兰氏阴性菌居多不会生成孢子但会形成细菌内毒素耐热性差微生物知识将植物比喻微生物，不恰当而直观如玉米，发芽→生长→种子，前二种相当于微生物的生长状态，到了种子，对环境的（水分、温度等）耐受性大大增强然而，微生物的芽孢，并不是繁殖的手段，而是休眠体，植物没有这种相对应的东西革兰氏阳性菌：气源性，身体上部，呼吸道革兰氏阴性菌：则是水源性的，细胞结构不同生物指示剂均为革兰氏阳性菌，灭菌用BI为非致病菌。成熟芽

6、孢孢子壁母细胞孢子壁的形成生长态细胞内生孢子产生于Gram+细菌:芽孢杆菌属Bacillus梭菌属Clostridium仅含核酸及少量萌发必需物皮层含DPA和Ca2+复合物能抵御各种恶劣环境可休眠上百万年真菌孢子因不具上述特性而不耐热DPA：吡啶二羧酸细菌芽胞（孢）的形成及其特性芽孢的特点耐热80℃下长期存活100℃下有相当高的存活率100℃以上死亡过程符合一级动力学方程影响芽孢耐热性的因素芽孢存在的介质受热时的湿度无菌的基本概念----什么是无菌最终灭菌方法生产的无菌药品概述什么是无菌?“无菌”的理论定义?完全

7、无生物存在?绝对条件“无菌”的实际定义?经生长和繁殖证明无生物?普遍接受的标准是，灭菌后，最终灭菌注射剂或其它关键设备微生物存活的概率达到10-6，即保证一百万个已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一。灭菌和消毒灭菌——使达到无菌状态的方法（GMP指南）。用物理或化学方法杀灭传播媒介上所有的微生物，使其达到无菌（GB）。通常是指杀灭或除去全部活的微生物（包括繁殖体和芽孢）。消毒——用物理或化学方法杀灭或清除传播媒介上的病原微生物，使其达到无害化（GB）。通常是指杀死病原微生物的繁殖体，但不能破坏其芽孢。所以消

8、毒是不彻底的，不能代替灭菌。最终灭菌产品的无菌标准?FDA在“最终灭菌产品参数放行”文件中要求?将产品中的污染菌降至一个菌以下，并在此基础上使产品的无菌安全系数再增加六个对数单位?USP、欧洲药典、BP及中国药典现行版：?最终湿热灭菌水针剂的标准灭菌条件是121℃15分钟。也可用采用其它温度及时间参数，只要能有效地证明……所采用的工艺和监控措施应能确保无菌保证水平小于10