药物洗脱血管支架研究

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1、西南交通大学博士研究生学位论文第1页摘要经皮冠状动脉成形术以及支架植入术后的再狭窄是当前世界上心血管疾病介入治疗领域内的一个主要难题。目前临床上广泛应用的雷帕霉素和紫杉醇洗脱支架仍然存在抗凝血性能不足的问题，并且所用的不可降解高分子载体材料在体内的长期放置所导致的结构性能变化也可能引发相关的I临床并发症。针对上述问题，本论文以具备可控降解行为的生物降解高分子材料作为药物释放载体，发展既含有抗增生药物又含有抗凝血药物的涂层材料，研制既具有抗增生又具有抗凝血作用的药物洗脱支架：依据一些中药提纯物具有抗增生和抗凝血的综合特性，本论文也开展了中药提纯药物应用于药物洗脱

2、支架的探索性研究。依据药物的控释需求、材料的降解行为以及生物材料的临床准入性，粘均分子量为95800的乙交酯．丙交酯共聚物(PLGA)被确定为本论文中血管支架的药物载体材料。抗增生药物雷帕霉素和紫杉醇、抗凝血性药物肝素以及中药提纯药物姜黄素、大黄素被选定为本论文的药物研究对象。利用超声雾化喷涂方法分别制备了五种含单一药物(雷帕霉素、紫杉醇、肝素、姜黄素、大黄素)以及三种含混合药物(雷帕霉素／肝素、雷帕霉素／姜黄素以及姜黄素／肝素)的药物洗脱血管支架。药物洗脱血管支架撑开前后表面形貌的对比研究表明：涂层均匀连续完整，无交联，AFM测量的平均粗糙度小于lnm，药物

3、洗脱支架装配到3．0×20mm的血管成型球囊上后撑开，涂层没有剥落和裂纹，显示出与不锈钢基底良好的结合力。傅立叶变换红外光谱和X射线光电子能谱的结果均表明药物的吸收峰在药物洗脱薄膜中没有发生移动。药物洗脱支架的体外药物释放行为研究表明，不同的药物具有不同的释放行为，姜黄素和大黄素在测量的时间范围内呈现出较好的近似零级释放行为，但是姜黄素的释放速度大于大黄素的释放速度，如载药量为20％的支架，●姜黄的释放速度为7．37pg／天，而大黄素为4．999／天，释放速度的不同导致了释放周期的差别：雷帕霉素的释放行为存在2天的突释期，并且药物含量●越大，突释越明显，突释量

4、达到4．7眦0％，突释后的释放呈现出较好的近似零级释放关系；肝素洗脱支架没有突释，整个释放过程呈现出近似零级释放关系，混合药物洗脱(雷帕霉素／肝素，姜黄素／肝素)支架中肝素的释放行为呈现出较好的零级释放行为，但是雷帕霉素和姜黄素的释放行为与单一第1I页西南交通大学博士研究生学位论文药物洗脱支架的差别不大，只是释放速度不一样；载药量对释放速度具有比较明显的影响，载药量越大，释放速度越快，但是释放速度的增加比例与药物／高分子的比例的增加不一致。在雷帕霉素支架表面制备PLGA20000控制释放层，可以基本消除雷帕霉素的突释效应，并且延长药物的释放周期。综合静态血小板

5、吸附，部分凝血活酶时间，纤维蛋白原吸附以及GMPl40释放评价实验结果，与不锈钢和纯PLGA的支架涂层相比较，分别载有肝素和姜黄素的PLGA支架涂层都具有良好的抗凝血性，而载有雷帕霉素的PLGA支架涂层具有一定的抗凝血性。在雷帕霉素药物洗脱支架中加入姜黄素可以提高雷帕霉素药物洗脱支架的抗凝血性，在姜黄素洗脱支架涂层中加入肝素可以进一步提高其抗凝血性能，这为研制同时具有抗增生和抗凝血功能的药物洗脱支架奠定了很好的基础。LDH，AlamarBlue刑以及细胞染色等细胞生物学评价结果为：与不锈钢相比，包覆雷帕霉素，姜黄素以及肝素涂层的PLGA都具有抑制平滑肌细胞生长

6、和增殖的作用，其中抑制作用的有效性排序为雷帕霉素>姜黄素>肝素，并随着载体材料中药物浓度的增加，抑制平滑肌细胞增生的作用越明显。关键词：药物洗脱血管支架，涂层，血液相容性，细胞相容性，雷帕霉素，紫杉醇，姜黄素，大黄素，肝素，药物释放●O'TCA)andstentimplantationisthemajordifficultproblemofthefieldofcardiovascularinterventiontherapyintheworld．Theantieoagulationofclinicalrapamycinandpaclitaxelelutings

7、tentsisstilldeficient；furthermore，thelong—standingnonbiodegradablepolymerdrugcarrierinhumanbodymayalsobringmanyclinicalcomplicationsbecauseofthechangeofitsstructureandproperties．Toabovequestions，thisstudyaimedatdevelopinganoveldrug—elutingstentwitllabiodegradablepolymercoatingwhichc

8、ontainednotonlyanti