非布索坦多晶型、共晶、盐的制备、表征及性质研究

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1、硕士学位论文非布索坦多晶型、共晶、盐的制备、表征及性质研究作者姓名李丽阳学科专业医药生物学指导教师张雷教授所在学院生物科学与工程学院论文提交日期2018年4月Polymorphism,cocrystalandsaltoffebuxostat:preparation,characterizationandpropertiesADissertationSubmittedfortheDegreeofMasterCandidate：LiLiyangSupervisor：Prof.ZhangLeiSouthChi

2、naUniversityofTechnologyGuangzhou,China分类号：R914.4学校代号:10561学号：201520133739华南理工大学硕士学位论文非布索坦多晶型、共晶、盐的制备、表征及性质研究作者姓名：李丽阳指导教师姓名、职称：张雷教授申请学位级别：硕士学科专业名称：医药生物学研究方向：药物晶型设计与合成论文提交日期：2018年4月12日论文答辩日期：2018年6月1日学位授予单位：华南理工大学学位授予日期：年月日答辩委员会成员：主席：戴仁科委员：罗晓春、凌飞、关溯、李晶摘要非

3、布索坦(Febuxostat,FEB)是一种以黄嘌呤氧化还原酶为靶点的抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化还原酶的活性抑制尿酸的生成，从而降低血液中尿酸盐浓度。本论文以非布索坦为研究对象，主要研究了非布索坦多晶型及其形成受到的溶剂诱导效应、非布索坦多晶型的药代动力学以及非布索坦新的共晶及盐的制备与性质，为筛选出非布索坦优势固体形式提供了宝贵的基础数据和参考依据。本文主要包括以下研究结果：(1)制备15N标记的非布索坦，通过15N-NMR谱图研究非布索坦分子的构型变化。通过CAM-B3LYP/6-311++G(d,

4、p)/SMD理论计算，可知非布索坦在乙腈溶剂中的优势构型为反式构型，在甲醇溶剂中的优势构型为顺式构型，而在乙酸乙酯溶剂中顺式与反式构型同时存在。实验结果与理论结果一致表明，溶剂是诱导非布索坦构型转变的重要因素。(2)制备非布索坦的A、W、Z三种晶型，采用X-射线粉末衍射(PXRD)、红外光谱(IR)、拉曼光谱(Raman)、固体核磁(ss-NMR)对其进行表征，并通过变温X-射线粉末衍射(VT-PXRD)、热重(TG)、差示扫描量热法(DSC)数据分析，发现三种晶型热稳定性FEB-A>FEB-Z>FEB

5、-W。(3)为了研究非布索坦多晶型相对生物利用度的差异，进行三种晶型药代动力学研究，SD大鼠口服非布索坦三种晶型药物后，血浆中最大药物浓度、达峰时间及生物利用度无明显差异；比格犬口服三种晶型药物后，FEB-Z比格犬体内生物利用度明显大于FEB-A、FEB-W晶型。实验结果表明晶型药物溶解后给药失去多晶型间的晶型差异，三种晶型大鼠体内相对生物利用度无明显差异，而以固体给药的形式则发现，三种晶型比格犬体内相对生物利用度FEB-Z晶型高于FEB-A和FEB-W晶型，即FEB分子反式构型相对生物利用度优于顺式构

6、型。(4)根据pKa规则，对可形成共晶和成盐的物质进行弱酸弱碱类物质的配体筛选，最终得到了非布索坦-4,4-联吡啶共晶(FEB-BIP)、非布索坦-川芎嗪共晶(FEB-TET)、非布索坦-2-氨基-6-羟基吡啶盐(FEB-AHP)、非布索坦-4-二甲氨基吡啶盐(FEB-DMAP·H2O)以及非布索坦-米诺地尔三个盐溶剂化物(FEB-MIN·ACE、FEB-MIN·THF和FEB-MIN·IPA)共7个固体形式。通过PXRD、SXRD、IR、TG-DSC等方法进行结构鉴定与热力学研究，平衡溶解度实验表明得

7、到的7个非布索坦固体形式均可提高其溶解度。非布索坦-米诺地尔三个盐溶剂化物的性质研究表明，盐溶剂化物是产生无溶剂形式和I提高溶解度的重要策略。综合考虑7个固体形式的优势构型、安全性与溶解性，最终筛选出非布索坦-川芎嗪(FEB-TET)共晶为最优的固体形式。关键词：非布索坦；多晶型；共晶；药物成盐；药代动力学；溶剂诱导效应IIAbstractFebuxostat(2-[3-cyano-4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylcacid,FEBinshor

8、t)isanon-purineselectiveinhibitorofxanthineoxidasewhichisusedforloweringthelevelofserumuricacid(sUA)invivo.FEBhasbecomethemostregularlyandwidelyapplieddrugforthetreatmentofhyperuricemiainpatientswithgout.Inthisthesis,thema