《诺氟沙星过程简介》PPT课件

《《诺氟沙星过程简介》PPT课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、诺氟沙星的实验室合成物理性质诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中，熔点218-224℃。药理毒理本品为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌

2、剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。发展状况诺氟沙星是日本杏林公司1978年合成的广谱、高教、低毒的喹诺酮类抗感染药物。1984年在日本首次上市，我国于1985年由太原制药厂投产应市。尔后，全国投产厂家众多，但大多因工艺技术水平低，存在单耗高、收率低、质量差等问题。其合成工艺路线大致有两大类型：一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。目前，国内外较多地采用第一类型合成路线：即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EM

3、ME(乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。现行工艺经过大量的研究工作，己日趋成熟。但在哌嗪化过程中，难以避免地产生6-氟与7-氯的竞争取代。氟被取代的副产物可达25%，给产物的分离纯化带来很大困难。运用1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫台物的方法，（即利用4位羰基氧原子的P电子向硼原子的空轨道转移的特性，提高诱导效应，激活7-氯，纯化6-氟），可选择性地提高哌嗪化收率。三种

4、合成路线方法一：以3-氯4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、N-乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。优缺点：方法(1)原料价廉易得，操作简单，是各厂家经常使用的方法，但缺点是收率偏低，仅为52%左右。方法二：以2-氟-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化，与哌嚷反应得3-哌嗪基-4-氟硝基苯，经还原、环合、N-乙基化、水解而得。优缺点：原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低。方法三：将水解产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)与醋酸、硼酸制成硼螯合物，再与哌嗪缩合，最后经水解而得。优缺点

5、：原料仍可使用3-氯-4-氟苯胺，且前三步与最后一步完全用方法一的成熟工艺，只在第三步水解反应产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明，这一步的反应很充分，平均收率达98.38%，并且与哌嗪的缩合更容易进行，从而使总收率可达到62%以上。诺氟沙星的具体合成工艺3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成(第一步）◆工艺原理1,4-加成，再消除(或双键上的亲核取代－加成-消除机理)。◆工艺流程在装有搅拌、回流冷凝器、温度计装置的三颈瓶中(附注1)分别投入4-

6、氟-3-氯-苯胺、EMME，快速搅拌下加热到120℃，，于120～130℃，下反应2h，放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80ml，加热到260-270℃，有大量乙醇生成，回收乙醇反应0．5h后，冷却到60C下过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至滤饼呈灰白色，烘干，测熔点，mp．297—298℃，，计算收率。◆反应条件及影响因素(1)本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则少量水分会导致EMME的分解。(2)环合温度应控制在260～270℃，为避免温度超过270℃，可在将要到达270℃时缓缓加热，反应

7、开始后,反应液变得粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。(3)该环合反应是典型的Gould—Jacobs反应，考虑苯环上的取代基的定位效应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但亦不能忽略邻位的取代，条件控制不当便会按下式反应形成反环物。为减少反环物的生成，应注意以下几点：①反应温度低,有利于反环物的生成,文献报道在低温下反应可得到产物与反环物的相对含量为1：1的混合物。因此反应温度应快速达到260℃，且保持反应在260～270℃。②加大溶剂用量可以降低反环物的生成，下面是一组溶剂用量与产物比例的实验数据，从经济的角度来说，采用溶

8、剂与反应物用量比3：1时比较合适。③用二苯醚或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂贵。亦可用价廉的工业柴油代替石蜡油。7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成(第二步)◆工艺原理◆工艺过程将石蜡油预热到250℃，加入3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基丙二