多取代嘧啶酮类HCVNS5B聚合酶抑制剂分子设计、合成及活性研究Ⅰ

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1、MolecularDesign，SynthesisandBiologicalActivityofmultisubstitutedpyrimidoneAnaloguesasanti—-HCVNS5Bpolymeraseagents(I)CANDIDATE：DaochunWuSUPERVISOR：YanpingHe(prof．)SchoolofChemicalScienceandTechnologyYunnanUniversity,Kunming650091Yunnan，ChinaMay,2013独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导

2、下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人或集体已经发表或撰写过的研究成果，对本文的研究做出贡献的集体和个人均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：j童道盍日论文使用和授权说明期：塑螂本人完全了解云南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文和论文电子版；允许论文被查阅或借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。(保密的论文在解密后应遵循此规定)研究生签名：j蔓蚺导师签名：嗍：州闽本人及导师同意将学位论

3、文提交至清华大学“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”进行电子和网络出版，并编入CNKI系列数据库，传播本学位论文的全部或部分内容，同意按《中国优秀博硕士学位论文全文数据库出版章程》规定享受相关权益。研究生签名：——导师签名：日期：云南大学硕士学位论文摘要HCV是单股正链RNA病毒，属黄病毒科。全球约3％的人口(1．7亿人)感染了丙型肝炎病毒(HCV)，并每年有300-400万的新增病例，目前，HCV感染已成为全球健康问题的重大难题之一。由于病毒自身的生物学特征，目前临床上尚无有效的疫苗和治疗药物。HCV的标准治疗方案是干扰素．伍和利巴韦林联

4、合用药，但由于其限制性和严重的不良反应，仅有50％感染HCV-1型的患者可以获得持续性病毒应答。因此，新型高效和抗耐药性好的药物的研发迫在眉睫。本文以前期发现的具有良好抗HCV病毒活性的S-DACOs类化合物作为先导，基于国内外对该靶点抑制剂分子构效关系的研究成果，固定其母体结构(嘧啶环)，保留主要药效团的基础上，对嘧啶环的C．2、C一5、C．6位进行结构修饰，设计了四系列结构新颖的目标化合物，并采用了分子对接的方法分析了设计的合理性。目标化合物合成路线的关键步骤在于中间体嘧啶酮环的合成，本论文设计采用四条路线分别对中间体嘧啶酮进行定向合成

5、：以芳香酸或环己基甲酸为原料以经典的Clay合成法进行5．烷基嘧啶酮的合成；应用Biginelli反应，以芳香醛、氰基乙酸乙酯和硫脲一步法合成5．氰基嘧啶酮；另外，以苯甲醛与丙二酸二乙酯反应得到苄烯基丙二酸二乙酯，随后与硫脲在醇钠作用下缩合得到羧酸酯基嘧啶酮。各类嘧啶酮在DMF中，K2C03催化下与Q一溴代物侧链进行烷基化反应，部分产物在此基础上再进一步反应得到目标化合物。本文共合成了化合物90个，其中15个中间体和54个目标化合物尚未见文献报道。经1HNMR,13CNMR,FT-IR对上述化合物进行结构表征．部分化合物经ESI—MS表征。

6、其中对目标化合物WDC．07、WDC一17、WDC．19和WDC一53进行了X．单晶结构解析。目标化合物采用体外细胞水平的方法进行了抗HCV活性和毒性测试，部分化合物已完成活性测试实验，发现了具有良好抗病毒活性的化合物WDC．17和18，WDCl7的ECso=0．016gmol／L，ICso=29．65gmol／L，SI=1726，WDC一18的ECso=0．032iamol／L，ICs0=31．01gmol／L，SI=967，活性分别是临床药物利巴韦林的626和313倍(EC50=10．01I_tmol／L，CC50=93．65gmol／

7、L，SI=9)。该研究结果对抗HCV病毒药物的开发研究有着重大的意义。云南大学硕士学位论文摘要关键词：丙型肝炎病毒(HCV)；NS5B聚合酶；嘧啶酮类衍生物；特异性靶向药物；抑制剂云南大学硕士学位论文摘要AbstractHepatitisCV'mls(HCV)isapositive-strandRNAvirusandbelongstotheflaviviridaefamily．Anestimated3％(morethan170millionpeople)oftheworld’SpeopleisinfectedbyHCV,3-4million

8、newcasesbeingreportedeachyear．Currently,HCVinfectionisasignificanthealthproblemworldwide．