药物制剂的稳定性 药剂学

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1、第5章药物制剂的稳定性内容提要药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细参看物理化学教材。第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。产品因不稳定而变质，

2、在经济上可造成巨大损失。抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。二、研究药物制剂稳定性的任务化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。生物学稳定性一

3、般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务:是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。第二节药物稳定性的化学动力学基础药物的降解速度与浓度的关系：零级反应：一级反应：半衰期（t1/2）：C=C0-k0tlgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt十分之一衰期即有效期（t0.9）：反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零

4、级、一级、伪一级及二级、分数级反应。多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。一、水解（一）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用

5、。第三节制剂中药物化学降解途径（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。还有青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于此类水解。。（三）其它药物的水解如阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。氧化（一）酚类药物如肾上腺素、左旋多巴、吗啡

6、、去水吗啡、水杨酸钠等。（二）烯醇类药物维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。氧化（三）其它类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。三、其它反应（一）异构化光学异构化(opticalisomerization)：外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。几何异构(geometricisomerization)：顺式与反

7、式异构体。（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。（三）脱羧第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法一、处方因素：一）pH值的影响二）广义酸碱催化的影响三）溶剂的影响四）离子强度的影响五）表面活性剂的影响六）处方中基质或赋形剂的影响（一）pH的影响许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式

8、表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]pH很低时，主要是酸催化：lgk=lgkH+pHpH较高时，主要是碱催化：lgk=lgkOH-+lgKw+pHlgkV型pH-速度图lgkS型pH-速度图根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，称pH-速度图。在此图上最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：pHm=pKwlg一般是通过实验求得，方